[发明专利]一种阿法骨化醇的异构体杂质的定向合成方法及其用途

摘要

本发明公开了一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(5Z,7E)‑9,10‑开环胆甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1β,3β‑二醇，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明所述高纯度的阿法骨化醇的有关杂质PY2，可作阿法骨化醇成品检测分析中的杂质标准品，从而提升阿法骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高阿法骨化醇成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

主权项

1.一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(1β,3β,5Z,7E,22E)‑9,10‑开环麦角甾‑5,7,10(19),22‑四烯‑1,3‑二醇的制备方法，PY2结构如式1化合物所示，；其特征在于，包含如下步骤：（1）向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3、二氯甲烷、咪唑，避光，控温0‑5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠搅拌干燥，得式3化合物溶液；（2）将式3化合物的二氯甲烷溶液，并降温至‑20 ℃以下，避光搅拌下，通入二氧化硫气体， TLC监控至原料反应完毕，减压浓缩，母液真空浓缩得棕色油状物，即式4化合物；（3）将式4化合物、碳酸氢钠、95%乙醇加入反应瓶内，避光，氩气保护，加热至回流2‑3h， TLC监控至原料反应完毕，浓缩，残余物中加入乙酸乙酯、水，搅拌至固体全溶，静置，分液，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得微黄色透明油状物，即式5化合物；（4）向反应瓶内加入二氯甲烷、乙腈、式5化合物、和N—甲基氧化吗啉，加热回流，加入二氧化硒，回流反应2‑3h，TLC监控，冷却至室温，加入水，搅拌静置分液，有机相饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式6化合物；（5）将对硝基苯甲酸、三苯基膦、四氢呋喃和式6化合物加入反应瓶，搅拌溶解，冰盐浴降温，并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液，滴完0℃反应，TLC监控反应完全，浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩；向浓缩后的残余物中加入甲醇和碳酸钾固体，30℃搅拌反应，TLC监控反应完全，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯和水溶解，分液，有机相水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干得黑色油状物；柱层析硅胶纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯=30:1，减压浓缩干，得式7化合物；（6）向反应瓶内加入式7化合物、二氯甲烷、咪唑，搅拌溶解，控温0‑5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应2h，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式8化合物；（7）向光化学反应器内加入式8化合物、蒽、甲苯、三乙胺，通入氩气，打开紫外灯光源，室温反应，TLC监控至原料反应完毕，浓缩，得浅黄色油状物，即式9化合物；（8）将式9化合物、四氢呋喃和四丁基氟化铵加入反应瓶内，氩气置换4次，60℃避光回流反应1‑2 h，TLC监控至原料反应完毕，40℃真空浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解后水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物；用乙酸乙酯溶解，加入马来酸酐，氩气置换，35℃避光恒温反应24 h，浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到白色固体，即式1化合物。