[发明专利]rapafucin文库的合成和组合物

摘要

提供了包含具有一般结构(A)和(E)的化合物的rapafucin文库，以及这些化合物的合成。

主权项

1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R为其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及其中是树脂；其中A1、A2、A3、A4和A5中的一个、两个、三个或四个是N或P，其余的为CH；其中B1、B2、B3和B4中的一个、两个、三个或四个是O、N或S，其余的适当地为CH或CH2；其中是单键或双键；X1是O或NR6；Y是–C(O)–或X2是(CH2)m、O、OC(O)、NR6、NR6C(O)；Z是W是O、CH、CH2、CR9、或CR10R11；L1和L2各自独立地为直接键、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、‑O‑、‑NH‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑SO2‑、‑Si‑和‑B‑，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、氧代、氰基、硝基或三氟甲基取代；L3是直接键、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑NR18‑、取代的或未取代的‑(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1‑C6)烷基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)烯基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nO(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)O(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nOC(O)(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nNH(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)NH(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑C(O)‑、取代的或未取代的‑(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2‑C6)炔基‑C(O)‑，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、氧代、氰基、硝基或三氟甲基取代；每个m是独立地选自0、1、2、3、4、5和6的整数；每个n是独立地选自0、1、2、3、4、5和6的整数；R6是氢或烷基；R7和R8各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及OPG，其中OPG是保护基团；R9、R10和R11各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及OPG，其中OPG是保护基团；其中所述效应物结构域具有式II：其中：R12、R14、R16和R18各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5；R13、R15和R17各自独立地为天然存在的氨基酸和其修饰形式包括但不限于D‑氨基酸构型的侧链、或氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的烷硫基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、取代的或未取代的(CH2)n‑芳基、取代的或未取代的(CH2)n‑杂芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或‑(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；R12和R13、R14和R15、R16和R17可以共价连接以形成取代的或未取代的5‑、6‑或7‑元杂环；每个k是独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；每个j是独立地选自0、1和2的整数；R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或者R19和R22如上文所述，且R20和R21和它们附接的N原子一起形成取代的或未取代的5‑、6‑或7‑元杂环烷基或取代的或未取代的5‑元杂芳基，其中对R13、R15和R17列出的以上基团中的每一个可以任选地独立地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或‑(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；或者其中所述效应物结构域具有式III：其中：每个k是独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R23是氢或烷基；X3是取代的或未取代的‑(C1‑C30)烷基‑、烯基‑、炔基‑，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH‑OH、C(O)；或者其中所述效应物结构域具有式IV：其中：X4是取代的或未取代的‑(C1‑C30)烷基‑、烯基‑、炔基‑，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH‑OH、C(O)；或者其中所述效应物结构域具有式V：其中：R24和R25各自是氢或烷基；X5是取代的或未取代的‑(C1‑C30)烷基‑、烯基‑、炔基‑，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH‑OH、C(O)；或者其中所述效应物结构域具有式VI：其中：X6是取代的或未取代的‑(C1‑C30)烷基‑、烯基‑、炔基‑，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH‑OH、C(O)。