[发明专利]用于制备化合物的方法

摘要

本发明涉及用于合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐或非对映异构体的方法，R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、6或7；该化合物可用于预防和治疗患者中涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或乙型肝炎感染导致的疾病。

主权项

1.用于制备式(I)的化合物的方法，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；或其药学上可接受的盐或非对映异构体；该方法包括下列步骤的一个或多个：步骤a)形成异氰酸酯(III)，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；步骤b)通过异氰酸酯(III)与化合物(IV)的加成反应形成脲(V)，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；步骤c)通过脲(V)的环化反应形成式(VI)的化合物，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；步骤d)通过保护式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1‑6烷基；步骤e)通过式(VII)化合物的选择性还原形成式(VIII)的化合物，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1‑6烷基；步骤f)通过水解式(VIII)的化合物形成式(IX)的化合物，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1‑6烷基；步骤g)通过使式(IX)的化合物脱保护形成式(X)的化合物，其中R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7；步骤h)通过Biginelli‑类反应形成式(XIV)的化合物，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；步骤i)形成并重结晶式(XVI)化合物的对映异构体盐或溶剂合物，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；酸是D‑(+)‑DTTA、L‑DTTA、L‑酒石酸、D‑DBTA、(+)‑CSA、(S)‑(+)‑1,1’‑联萘‑2,2’‑二基磷酸氢盐或(R)‑(‑)‑1,1’‑联萘‑2,2’‑二基磷酸氢盐；步骤j)从式(XVI)的对映异构体盐或溶剂合物中回收式(XVII)的对映异构体化合物，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；步骤k)通过式(XVII)的化合物的溴化反应形成式(XVIII)的化合物，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；步骤l)通过式(XVIII)的化合物与式(X)的化合物的取代反应形成式(I)的化合物，其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、4、5、6或7。