[发明专利]制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法

摘要

本发明涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。这些化合物和药物组合物可用作FXR或TGR5调节剂。具体地，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。本发明涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，它们是生物活性分子合成中，特别是FXR和TGR5调节剂的合成中有用的中间体。本发明还涉及制备化合物(III)及其二乙胺盐的方法。

主权项

1.一种制备式I化合物的无定形固体形式的方法：其中，R₁选自由以下组成的组：1)取代或未取代的‑C₁‑C₈烷基；2)取代或未取代的‑C₂‑C₈烯基；3)取代或未取代的‑C₂‑C₈炔基；4)取代或未取代的‑C₃‑C₈环烷基；5)取代或未取代的芳基；6)取代或未取代的芳基烷基；7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；8)取代或未取代的杂芳基；9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及10)NR₂R₃；其中，R₂和R₃各自独立地选自氢、取代或未取代的‑C₁‑C₈烷基、取代或未取代的‑C₂‑C₈烯基、取代或未取代的‑C₂‑C₈炔基、取代或未取代的‑C₃‑C₈环烷基，替代地，R₂和R₃与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；所述方法包括以下步骤：a)使7‑酮基石胆酸与羟基保护试剂反应，以产生化合物2；其中PG₁是羟基保护基团；b)在R₄CH₂OH存在下使化合物2与叠氮化物源反应，以产生化合物3：其中R₄是取代或未取代的苯基；c)使化合物3脱保护以产生化合物4：d)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，以产生化合物5：其中PG₂是硅烷基基团；e)使化合物5与乙醛在路易斯酸存在下反应，以产生化合物6：f)氢化化合物6以产生化合物7：g)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，以产生化合物8：h)还原化合物8，以产生化合物(II)；并且所述化合物(II)可任选地用酸进一步酸化：i)任选地使化合物(II)与HA反应以形成盐9，其中HA是酸，j)使化合物(II)或所述盐9与磺酰胺试剂反应，以形成式(I)化合物：k)用二乙胺处理所述式(I)化合物，以产生式(IV)化合物：以及l)用酸处理所述式(IV)化合物，从而产生所述式(I)化合物的无定形形式。