[发明专利]一种坎格雷诺中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201810008396.2 | 申请日： | 2018-01-04 |
| 公开（公告）号： | CN108586557A | 公开（公告）日： | 2018-09-28 |
| 发明（设计）人： | 占莉;张玉柳;罗恬;李晓林;朱皓庭;何洋;肖锋 | 申请（专利权）人： | 华东师范大学;上海华升生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07H23/00 | 分类号： | C07H23/00;C07H19/10;C07H1/00;C07F7/18;C07D519/00 |
| 代理公司： | 上海蓝迪专利商标事务所(普通合伙) 31215 | 代理人： | 徐筱梅;张翔 |
| 地址： | 200241 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： |
本发明公开了一种坎格雷诺中间体N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸的制备方法，包括步骤：(a)将起始原料化合物(Ⅰ)与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS‑Cl)发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；(b)将化合物(Ⅱ)与原甲酸三甲酯进行亲核取代反应，得到化合物(Ⅲ)；(c)将化合物(Ⅲ)与四丁基氟化胺(TBAF)发生反应，得到化合物(Ⅳ)；(d)将化合物(Ⅳ)与三氯氧磷发生亲核取代反应得到目标产物N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸即化合物(Ⅴ)。本发明路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求；制备过程如式(1)所示。 |
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| 搜索关键词： | 亲核取代反应 式( 1 ) 三氟丙基 甲硫基 腺苷酸 硫代 乙基 制备 叔丁基二苯基氯硅烷 起始原料化合物 四丁基氟化胺 原甲酸三甲酯 后处理 目标产物 三氯氧磷 制备过程 副反应 收率 | ||
【主权项】：
1.一种坎格雷诺中间体N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(a)将化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与叔丁基二苯基氯硅烷即TBDPS‑Cl发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；其中，所述化合物(Ⅰ)与TBDPS‑Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为14～15小时；(b)将步骤(a)制备的化合物(Ⅱ)溶于第二溶剂中，在酸试剂条件下与原甲酸三甲酯发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6；反应温度为10℃～30℃，反应时间为4～5小时；(c)将步骤(b)制备的化合物(Ⅲ)溶于第三溶剂中，与TBAF发生反应，得到化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为2～3小时；(d)将步骤(c)制备的化合物(Ⅳ)溶于第四溶剂中，在碱性试剂条件下与三氯氧磷发生亲核取代反应；得到坎格雷诺中间体N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸即化合物(Ⅴ)；其中，所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0；反应温度为0℃～5℃，反应时间为4～5小时；具体制备过程如式(1)所示：![]()
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