[发明专利]缺氧抑制剂与抗肿瘤药物的偶联化合物及其制备和应用

摘要

本发明提供一类缺氧抑制剂与抗肿瘤药物反应形成的偶联化合物，其中，抗肿瘤药物分别为谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX、上市抗肿瘤药物伊立替康和上市抗肿瘤药物吉西他滨，该类偶联化合物的结构式分别如式I、式II和式Ⅲ所示；本发明还提供了该类偶联化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物制备中的应用。

主权项

1.一种偶联化合物，其特征在于：为3‑(5’‑羟甲基‑2’‑呋喃基)‑苯甲基吲唑的衍生物与谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX反应形成的偶联化合物，其结构如式I所示。

2.一种偶联化合物，其特征在于：为3‑(5’‑羟甲基‑2’‑呋喃基)‑苯甲基吲唑的衍生物与伊立替康反应形成的偶联化合物，其结构如式II所示。

3.一种偶联化合物，其特征在于：为3‑(5’‑羟甲基‑2’‑呋喃基)‑苯甲基吲唑的衍生物与吉西他滨中间体反应形成的偶联化合物，其结构如式Ⅲ所示。

4.权利要求1～2中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将1当量3‑(5’‑羟甲基‑2’‑呋喃基)‑苯甲基吲唑的衍生物加入二甲基甲酰胺中,得到溶液A；

(2)将1.5当量的O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸作为偶联试剂和1.5当量的三乙胺加入到步骤(1)得到的溶液A中，得到反应液B；

(3)然后将1当量的谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX或伊立替康加入到步骤(2)得到的反应液B中，得到反应液C；

(4)将步骤(3)得到的反应液C在30～50℃下搅拌24小时，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，得到所述偶联化合物。

5.权利要求3中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将1当量3‑(5’‑羟甲基‑2’‑呋喃基)‑苯甲基吲唑的衍生物加入二甲基甲酰胺中,得到溶液A；

(2)将1.5当量的O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸作为偶联试剂和1.5当量的三乙胺加入到步骤(1)得到的溶液A中,得到反应液B；

(3)然后将1当量的吉西他滨中间体加入到步骤(2)得到的反应液B中，得到反应液C；

(4)将步骤(3)得到的反应液C在30～50℃下搅拌24小时，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，得到偶联化合物的中间体。

(5)将步骤(4)得到的偶联化合物的中间体溶于四氢呋喃溶剂中，在0℃下加入三氟乙酸，室温下反应，待反应结束后，使用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH值至8，加入二氯甲烷，洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯和甲醇的混合溶液，得到所述偶联化合物。

6.根据权利要求5中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的吉西他滨中间体的结构如式Ⅳ所示。

7.根据权利要求5中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的偶联化合物的中间体的结构如式Ⅴ所示。

8.权利要求1～3中所述的偶联化合物在抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的偶联化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为克服实体瘤缺氧的抗肿瘤药物。

10.根据权利要求8或9所述的偶联化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括肺癌、卵巢癌和骨肉瘤。