[发明专利]一种艾立替尼中间体的制备方法

摘要

一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑氯‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：；本发明采用了以3‑腈基苯肼与6‑硝基‑4，4‑二溴‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘‑3酮为原料经过环合反应、孚兹‑菲蒂希反应、氧化反应、还原反应、水解反应及缩合反应进行制备，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

主权项

1.一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑氯‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：，其特征在于：制成所述艾立替尼中间体的制备方法包括以下工艺步骤：A.环合反应将酸溶于水中制备酸溶液，加入3‑腈基苯肼①与6‑硝基‑4，4‑二溴‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘‑3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2‑二氯乙烷、N，N‑二甲基甲酰胺（DMF），水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6‑二溴‑8‑硝基‑11‑羟基‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈③；B.孚兹‑菲蒂希反应将步骤A得到的6，6‑二溴‑8‑硝基‑11‑羟基‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹‑菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹‑菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6‑二甲基‑8‑硝基‑11‑羟基‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈④；C.氧化反应首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B中得到的6，6‑二甲基‑8‑硝基‑11‑羟基‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈④，不断搅拌，反应一段时间，冷却、过滤、干燥，得到6，6‑二甲基‑8‑硝基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑤；D.还原反应将步骤C生成的6，6‑二甲基‑8‑硝基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑤加入盛有有机溶剂的反应容器内，加入金属催化剂与还原剂，通入氢气，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6‑二甲基‑8‑氨基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑥；E.水解反应首先将步骤D中生成的6，6‑二甲基‑8‑氨基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑥与硝酸钠按物质的量之比为1:0.2～1:0.4混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80%的硫酸溶液，不断搅拌，反应2～3小时，TLC检测完成，生成3甲腈基‑6，6‑二甲基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑8‑重氮硫酸盐⑦，最后向容器内加入水，使得水与反应液的体积比为1:1.5～1:2，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑧；F.缩合反应将步骤E中得到的6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑧与氯乙烷按物质的量之比为1:1.1～1:1.3混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4‑氯哌啶，慢慢滴入稀盐酸溶液，不断搅拌，增大压强至2.5～3MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑氯‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑨，即艾立替尼中间体。