[发明专利]作为免疫调节剂的1,2,4-二唑衍生物

摘要

本发明涉及1，2，4‑二唑和1，2，4‑噻二唑化合物，这些化合物作为能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的治疗剂。本发明还涉及所述治疗剂的衍生物。本发明还包括所述治疗剂和5种衍生物用于经由包括抑制由PD‑1、PD‑L1、或PD‑L2诱导的免疫抑制信号的免疫增强作用治疗病症的用途，以及使用它们的疗法。

主权项

1.式(I)的化合物

其中，

Q是S或O；

R₁是氨基酸Ser或Thr的侧链，任选地被烷基或酰基取代；

R₂是氢或‑CO‑Aaa；

Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C‑末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；

R₃是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；

‑‑‑‑‑是任选的键；

R₄和R₅独立地是氢或不存在；

R₆选自氢，烷基或酰基；

或其药用盐或立体异构体。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(IA)的化合物：

或其药用盐或立体异构体；其中，

R₁是氨基酸Ser或Thr的侧链，任选地被烷基或酰基取代；

R₃是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；

Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C‑末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(IB)的化合物：

或其药用盐或立体异构体；其中，

R₁是氨基酸Ser或Thr的侧链、任选地被烷基或酰基取代；

R₃是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₁是Ser或Thr的侧链；

R₂是‑CO‑Aaa；

Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中C‑末端是游离的；

R₃是Asn或Glu的侧链。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是O。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R₆是‑C(O)CH₃，‑C(O)CH₂CH₃，‑C(O)(CH₂)₂CH₃，‑C(O)(CH₂)₃CH₃，‑C(O)(CH₂)₄CH₃或‑C(O)(CH₂)₅CH₃。

7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：

或其药用盐或立体异构体。

8.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，和药用载体或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含抗癌剂、化疗剂、或抗增殖化合物中的至少一种。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，其被用作药物。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，其被用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。

12.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌、骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。

13.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。

14.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述感染性疾病是细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。