[发明专利]抗糖尿病药格列美脲的制备方法

摘要

抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑(反式‑4‑甲基环己基)‑脲,其化学式为C₂₄H_­­34N₄O₅S；本发明的目的在于克服现有的制备抗糖尿病药格列美脲的方法中的缺陷，提供一种工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和的制备抗糖尿病药格列美脲的方法。

主权项

1.抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为C24H34N4O5S，其特征在于：制成所述抗糖尿病药格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①在叔戊醇与发烟硫酸存在下于18～23℃下进行接触反应，TLC检测反应结束，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩，加入水与乙醇进行重结晶，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②；（2）将步骤（1）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②在阴离子交换树脂存在下与氯化铵于35～45℃下反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至2～8℃并慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③；（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③在三乙醇胺（TEA）、二氯甲烷（DCM）存在下加入反-（对甲基环己基氨基）丙酸酐④，不断搅拌，反应一段时间，TLC检测完成，降温，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲⑤，即抗糖尿病药格列美脲。