[发明专利]一种甲氨蝶呤前药及其双靶向纳米粒子的制备方法

摘要

本发明公开了一种甲氨蝶呤前药及其双靶向纳米粒子的制备方法，将透明质酸溶于第一有机溶剂，十八胺溶于第二有机溶剂，在有活化剂存在的情况下混合反应得到透明质酸‑十八胺结合物；透明质酸‑十八胺结合物溶于第三有机溶剂，再将溶于第三有机溶剂的活化的甲氨蝶呤加入其中，反应得到甲氨蝶呤‑透明质酸‑十八胺结合物，即为甲氨蝶呤前药。然后将甲氨蝶呤前药加入去离子水中，冰浴中超声自组装成甲氨蝶呤前药双靶向纳米粒子，为粒径60～120nm的球形，在水中稳定性好，甲氨蝶呤既起治疗作用又起靶向作用，透明质酸起着靶向配体的作用，使得该甲氨蝶呤前药双靶向纳米粒子具有靶向和协同治疗的效果，具有广泛的应用前景。

主权项

1.一种甲氨蝶呤前药的制备方法，其特征在于：包括：1)将透明质酸溶于第一有机溶剂中，20～40℃下加热至透明质酸溶解后冷却到室温，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌反应至少1h；将十八胺溶于第二有机溶剂后，加入至上述溶液中；所述十八胺与透明质酸单体的摩尔比为5:1～1:1；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与透明质酸单体的摩尔比、N-羟基琥珀酰亚胺与透明质酸单体的摩尔比均为8:1～1:1；然后在隔绝氧气的条件下，55～65℃搅拌至少5h，再在室温下搅拌22～26h；得到的混合溶液用体积比1:3～1:1的水-乙醇混合液透析45～50h，再用水透析45～50h，过滤，冷冻干燥，得到透明质酸-十八胺结合物；2)将甲氨蝶呤溶于第三有机溶剂中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌反应至少30min；将步骤1)得到的透明质酸-十八胺结合物溶于第三有机溶剂后，加入至上述溶液中；所述甲氨蝶呤与透明质酸-十八胺结合物中的透明质酸单体的摩尔比为5:1～1:1；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与甲氨蝶呤的摩尔比、4-二甲氨基吡啶与甲氨蝶呤的摩尔比均为4:1～1:1；然后避光、室温反应45～50h，用水透析45～50h，冷冻干燥，得到甲氨蝶呤前药，为甲氨蝶呤-透明质酸-十八胺结合物。