[发明专利]一种4-氯-7H-吡咯并[2;3-d]嘧啶的合成方法在审
| 申请号： | 201810309029.6 | 申请日： | 2018-04-09 |
| 公开（公告）号： | CN108409745A | 公开（公告）日： | 2018-08-17 |
| 发明（设计）人： | 占莉;朱皓庭;何洋;李晓林;张玉柳;罗宇;张五军;汤美珍 | 申请（专利权）人： | 华东师范大学;上海环孚实业有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海蓝迪专利商标事务所(普通合伙) 31215 | 代理人： | 徐筱梅;张翔 |
| 地址： | 200241 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： |
本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法，该化合物是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂‑鲁索替尼、托法替尼的重要中间体，本发明以化合物Ⅰ(4,6‑二氯‑5‑烯丙基嘧啶)为起始原料，与臭氧发生氧化反应生成化合物Ⅱ；然后化合物Ⅱ与原甲酸三乙酯发生亲核取代反应生成化合物III；化合物III再与氨气发生亲核取代反应生成化合物Ⅳ；最后在酸性环境下自身关环生成化合物Ⅴ，即为4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶，合成路线如下式所示。本发明的合成工艺原料低廉易得，合成路线简短，成本低收率高，易于工业化生产。 |
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| 搜索关键词： | 生成化合物 嘧啶 吡咯 亲核取代反应 合成路线 合成 类风湿性关节炎 氨气 原甲酸三乙酯 重要中间体 臭氧发生 合成工艺 起始原料 酸性环境 氧化反应 烯丙基 关环 收率 治疗 | ||
【主权项】：
1.一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：a、将化合物Ⅰ与二甲基亚砜、三乙胺在低温下通入臭氧进行臭氧化反应，之后加入还原剂发生还原反应得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ与二甲基亚砜的摩尔比为1:1，化合物Ⅰ与三乙胺的摩尔比为1:1.5；所述还原剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1，所述反应温度为‑40℃，反应时间为8小时；b、将化合物Ⅱ溶于溶剂中，在对甲苯磺酸催化作用下，与原甲酸三乙酯发生缩合，得到化合物III；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或无水乙醇，所述反应温度为40℃，反应时间为3小时，所述化合物Ⅱ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1～2，化合物Ⅱ与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1；c、将化合物III与氨气在溶剂中发生SN亲核取代反应生成化合物Ⅳ；所述SN亲核取代反应底物为氨气，所述溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇或水，所述反应温度为25～60℃，反应时间为3小时；d、将化合物Ⅳ在酸性条件下发生分子内关环，得到化合物Ⅴ即4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；所述酸性条件为盐酸溶液或冰乙酸，所述盐酸溶液浓度为3～6M，所述反应温度为25～50℃，反应时间为4小时；其合成过程如下：![]()
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