[发明专利]一种5-HT1F激动剂化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种5‑HT1F激动剂化合物的制备方法。该方法利用2,3‑丁二酮和2‑卤代丙烯腈经1,4‑加成反应得到2‑卤代‑5,6‑二氧代正庚腈，然后和氨经吡啶环化、保护氨基得到2‑二取代甲叉氨基‑6‑乙酰基吡啶，再经羟乙基化反应、磺酸酯化反应和甲胺缩合反应制备2‑二取代甲叉氨基‑6‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)甲酰基吡啶，然后经脱保护反应、2,4,6‑三氟苯甲酰氯酰胺化反应得到5‑HT1F激动剂化合物Lasmiditan。本发明方法原料易得、避免了超低温反应、操作简便、成本低，易于Lasmiditan的工业化生产。

主权项

1.一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂作用下，使式Ⅱ化合物和2‑卤代丙烯腈经1,4‑加成反应制备式Ⅲ化合物；所述2‑卤代丙烯腈选自2‑氯代丙烯腈或2‑溴代丙烯腈；其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br；(2)于溶剂B中，式III化合物和氨经吡啶环化反应得到式Ⅳ化合物，然后和式Ⅺ化合物经缩合反应保护氨基，得到式V化合物：2‑二取代甲叉氨基‑6‑乙酰基吡啶；上述结构式中，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；下同；(3)于溶C和碱催化剂作用下，式V化合物和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物Ⅵ，不经分离，直接和磺酰氯‑碱A经磺酸酯化反应制备式Ⅶ化合物，再与甲胺经缩合反应制备式Ⅷ化合物：2‑二取代甲叉氨基‑6‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)甲酰基吡啶；R为甲基、苯基、对甲基苯基；(4)于溶剂D和酸催化剂作用下，式Ⅷ化合物经脱保护反应得到式Ⅸ化合物，再和2,4,6‑三氟苯甲酰氯在碱B作用下，经酰胺化反应得到式I化合物：