[发明专利]TXS-WX类化合物的化学组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用

摘要

本发明属于生物医药技术领域，发明了一类新型的天然免疫通路激活剂（TXS－WX），该类激活剂化合物能通过有效激活免疫通路，激活免疫细胞（树突状细胞、CD8T细胞等），能够调节巨噬细胞功能，改变肿瘤微环境，进而达到免疫抗肿瘤的良好药效。该类化合物通过有机化学合成和生物合成相结合的综合方法制备，开辟了一条创新药物合成新思路。因此，这类新型化合物具有高效免疫抗肿瘤等重大疾病应用前景。

主权项

1.TXS－WX类化合物的化学组成,该类化合物的结构及其化学组成说明见附图1‑4XST－WX－1，见图1；XST－WX类系列化合物见图2‑4，其中Z₁和Z₂为或者; Z₃和Z₄是=CR_bb或者=N‑； Z₅是或者；Z₆是或者=N‑；Z₇是‑CR_ccR_dd,‑O‑或者‑NR_ee‑;其中R1的结构组成见图3， R_a, R_b和R_c可以分别为以下基团其中的一个：‑H，卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_d、‑L₁、‑R_e；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_h基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_i基团取代；R_d可以为以下基团的其中一个：‑CN,‑NO₂, ‑OH,‑SH,‑NH₂,‑C(=W)‑WH,‑C(=WH)‑NH₂,‑C(=W)‑NH‑WH,‑C=N‑OH,‑C(=NH)‑NH₂,‑W‑C(=W)‑WH,‑W‑C(=W)‑NH₂,‑S(=O)₂‑NH₂,‑S(=O)₂‑NH‑W‑,‑NH‑NH₂,‑NH‑WH,NH‑C(=W)‑NH₂,‑NH‑S(=O)₂‑NH₂,和‑NH‑C(=NH)‑NH₂；L₁可以为以下基团的其中一个：‑O‑，‑S‑,‑S(=O)‑,‑S(=O)₂‑,‑C(=W)‑,‑C(=W)‑W‑,‑C(=W)‑NR_f‑,‑C(=W)‑NR_f‑W‑,‑C=N‑O‑,‑C(=NR_f)NR_f‑,‑C(NR_fR_f)=N‑,‑W‑C(=W)‑,‑W‑C(=W)‑W‑,‑W‑C(=W)‑NR_f‑，‑S(=O)₂‑NR_f‑，‑S(=O)₂‑NR_f‑W‑,‑NR_f‑,‑N=CR_g‑,‑NR_f‑W,‑NR_f‑NR_f‑，‑NR_f‑C(=NR_f)NR_f‑，‑NR_f‑C(NR_fR_f)=N‑,‑NR_f‑C(=W)‑,‑NR_f‑C(=W)‑W‑,‑NR_f‑C(=W)‑NR_f‑,‑NR_f‑S(=O)₂‑NR_f‑和‑NR_f‑S(=O)₂‑;R_e可以为以下基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_h基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_i基团取代；R_g可以为以下基团的其中一个：‑H,烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基;同时如果L₁是‑NH‑，R_e可以是N的保护基；R_f可以为以下基团的其中一个：‑H,烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_h基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_i基团取代；R_g可以为以下基团的其中一个：‑H, 卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基;R_h如果取代在碳原子上，可以是下面基团的其中一个：=O,卤素，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，R_d和L₂‑R_j；R_h如果取代在氮原子上，可以是下面基团的其中一个：碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，R_L和L₃‑R_k；同时碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_i基团取代；R_i如果取代在碳原子上，可以是下面基团的其中一个：=O,卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_d和‑L₂‑R_j；R_i如果取代在氮原子上，可以是下面基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_L和‑L₃‑R_k；R_j和R_k可以分别为以下基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_o基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_p基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_q基团取代；R_L可以为以下基团的其中一个：‑OH,‑SH,‑NH₂,‑C(=W)‑WH,‑C(=W)‑NH₂,‑C(=WH)‑NH₂,和‑S(=O₂)‑NH₂； L₂可以为以下基团的其中一个：‑O‑，‑S‑,‑S(=O)₂‑,‑C(=W)‑,‑C(=W)‑W‑,‑C(=W)‑NR_m‑，‑C(=W)‑NR_m‑W‑,‑C=N‑O‑,‑C(=NR_m)NR_m‑,‑C(NR_mR_m)=N‑,‑W‑C(=W)‑,‑W‑C(=W)‑W‑,‑W‑C(=W)‑NR_m‑，‑S(=O)₂‑NR_m‑，‑S(=O)₂‑NR_m‑W‑,‑NR_m‑,‑N=CR_n‑,‑NR_m‑W,‑NR_m‑NR_m‑，‑NR_m‑C(=NR_m)NR_m‑，‑NR_m‑C(NR_mR_m)=N‑,‑NR_m‑C(=W)‑,‑NR_m‑C(=W)‑W‑,‑NR_m‑C(=W)‑NR_m‑,‑NR_m‑S(=O)₂‑NR_m‑和‑NR_m‑S(=O)₂‑;L₃可以为以下基团的其中一个：‑O‑, ‑S‑, ‑NR_m‑, ‑C(=W)‑, ‑C(=W)‑W‑, ‑C(=W)‑NR_m‑, ‑C(=NR_m)NR_m‑, ‑C(NR_mR_m)=N‑,‑S(=O)₂‑NR_m‑,和‑S(=O)₂‑;R_m可以为以下基团的其中一个：‑H,烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_o基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_p基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_q基团取代；R_n可以为以下基团的其中一个：‑H,卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_o基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_p基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_q基团取代；R_o可以为以下基团的其中一个：=O,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；R_p可以为以下基团的其中一个：=O,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；R_q可以为以下基团的其中一个：卤素,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,‑NO₂,C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；其中R₂的结构和化学组成见附图1D,其中，R_aa可以为以下基团的其中一个：‑H，卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_ff和‑L₁₁‑R_gg；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_bb，R_cc和R_dd可以分别为以下基团的其中一个：‑H，卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_ff和‑L₁₁‑R_gg；其中R_cc和R_dd也可以一起作为下面几个基团：=O, =CR_hhR_hh，=N‑OR_ii，=N‑R_ii或者=N‑NR_iiR_ii；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_ee可以为以下基团的其中一个：‑H，卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_jj和‑L₂₂‑R_kk；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_ff可以为以下基团的其中一个：‑CN,‑NO₂, ‑OH,‑SH,‑NH₂,‑C(=W)‑WH,‑C(=WH)‑NH₂,‑C(=W)‑NH‑WH,‑C=N‑OH,‑C(=NH)‑NH₂,‑W‑C(=W)‑WH,‑W‑C(=W)‑NH₂,‑S(=O)₂‑NH₂,‑S(=O)₂‑NH‑W‑,‑NH‑NH₂,‑NH‑WH,NH‑C(=W)‑NH₂,‑NH‑S(=O)₂‑NH₂,和‑NH‑C(=NH)‑NH₂；L₁₁可以为以下基团的其中一个：‑O‑，‑S‑,‑S(=O)‑,‑S(=O)₂‑,‑C(=W)‑,‑C(=W)‑W‑,‑C(=W)‑NR_LL‑,‑C(=W)‑NR_LL‑W‑,‑C=N‑O‑,‑C(=NR_LL)NR_LL‑,‑C(NR_LLR_LL)=N‑,‑W‑C(=W)‑,‑W‑C(=W)‑W‑,‑W‑C(=W)‑NR_LL‑，‑S(=O)₂‑NR_LL‑，‑S(=O)₂‑NR_LL‑W‑,‑NR_LL‑,‑N=CR_mm‑,‑NR_LL‑W,‑NR_LL‑NR_LL‑，‑NR_LL‑C(=NR_LL)NR_LL‑，‑NR_LL‑C(NR_LLR_LL)=N‑,‑NR_LL‑C(=W)‑,‑NR_LL‑C(=W)‑W‑,‑NR_LL‑C(=W)‑NR_LL‑,‑NR_LL‑S(=O)₂‑NR_LL‑和‑NR_LL‑S(=O)₂‑;R_gg可以为以下基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；同时如果L₁₁是‑NH‑，R_gg可以是N的保护基；R_hh可以为以下基团的其中一个：‑H，卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基；R_ii可以为以下基团的其中一个：‑H，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_jj可以为以下基团的其中一个：‑OH,‑SH,‑NH₂,‑C(=W)‑WH,‑C(=W)‑NH₂,‑C(=WH)‑NH₂,和‑S(=O₂)‑NH₂；R_kk可以为以下基团的其中一个：‑H，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；L₂₂可以为以下基团的其中一个：‑O‑, ‑S‑, ‑NR_nn‑, ‑C(=W)‑, ‑C(=W)‑W‑, ‑C(=W)‑NR_nn‑, ‑C(=NR_nn)NR_nn‑, ‑C(NR_nnR_nn)=N‑,‑S(=O)₂‑NR_nn‑,和‑S(=O)₂‑;R_LL可以为以下基团的其中一个：可以为以下基团的其中一个：‑H,烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_mm可以为以下基团的其中一个：‑H, 卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基;R_nn可以为以下基团的其中一个：‑H，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_oo基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_oo如果取代在碳原子上，可以是下面基团的其中一个：=O,卤素，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，R_ff和L₃₃‑R_qq；R_oo如果取代在氮原子上，可以是下面基团的其中一个：碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，R_jj和L₄₄‑R_rr；同时碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_pp基团取代；R_pp如果取代在碳原子上，可以是下面基团的其中一个：=O,卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_ff和‑L₃₃‑R_qq；R_pp如果取代在氮原子上，可以是下面基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基，‑R_jj和‑L₄₄‑R_rr；R_qq和R_rr可以分别为以下基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_uu基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_vv基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_ww基团取代；L₃₃可以为以下基团的其中一个：‑O‑，‑S‑,‑S(=O)₂‑,‑C(=W)‑,‑C(=W)‑W‑,‑C(=W)‑NR_ss‑，‑C(=W)‑NR_ss‑W‑,‑C=N‑O‑,‑C(=NR_ss)NR_ss‑,‑C(NR_ssR_ss)=N‑,‑W‑C(=W)‑,‑W‑C(=W)‑W‑,‑W‑C(=W)‑NR_ss‑，‑S(=O)₂‑NR_ss‑，‑S(=O)₂‑NR_ss‑W‑,‑NR_ss‑,‑N=CR_tt‑,‑NR_ss‑W,‑NR_ss‑NR_ss‑，‑NR_ss‑C(=NR_ss)NR_ss‑，‑NR_ss‑C(NR_ssR_ss)=N‑,‑NR_ss‑C(=W)‑,‑NR_ss‑C(=W)‑W‑,‑NR_ss‑C(=W)‑NR_ss‑,‑NR_ss‑S(=O)₂‑NR_ss‑和‑NR_ss‑S(=O)₂‑;L₄可以为以下基团的其中一个：‑O‑, ‑S‑, ‑NR_m‑, ‑C(=W)‑, ‑C(=W)‑W‑, ‑C(=W)‑NR_ss‑, ‑C(=NR_ss)NR_ss‑, ‑C(NR_ssR_ss)=N‑,‑S(=O)₂‑NR_ss‑,和‑S(=O)₂‑;R_ss可以为以下基团的其中一个：‑H,烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_uu基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_vv基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_ww基团取代；R_tt可以为以下基团的其中一个：‑H,卤素，烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以分别被一个或者多个R_uu基团取代；碳环基，杂环基，可以分别被一个或者多个R_vv基团取代；而芳基，杂芳基可以分别被一个或者多个R_ww基团取代；R_uu可以为以下基团的其中一个：=O,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；R_vv可以为以下基团的其中一个：=O,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；R_ww可以为以下基团的其中一个：卤素,‑OH,‑SH,‑NH₂,‑CN,‑NO₂,C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺，N连接的杂环烷基，其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基和C_1‑6烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6烷基胺和C_1‑6烷基二胺可以被‑OH,‑SH,NH₂,卤素，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代的烷氧基，C_1‑6含硫烷基，C_1‑6卤代的含硫烷基，C_1‑6含亚砜烷基，C_1‑6卤代的含亚砜烷基，C_1‑6含砜烷基，C_1‑6卤代的含砜烷基，C_1‑6烷基胺，C_1‑6烷基二胺和N连接的杂环烷基这些基团一个或者多个进行取代；R₃和R₄可以分别是‑OH,‑OR^a,‑SH,‑SR^a，‑BH₂，‑SeHR^a可以为以下基团的其中一个：烷基，烯基，炔基，杂烃基，碳环基，杂环基，芳基，杂芳基和‑C(=O)R_e；其中烷基，烯基，炔基，杂烃基，可以被一个或者多个R_h基团取代，而碳环基，杂环基，芳基，杂芳基可以被一个或者多个R_i基团取代；R₅和R₆可以分别为以下基团的其中一个：‑H,‑OH,卤素和‑OR^a。