[发明专利]一种2;6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法，其特点是采用2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物经NBS溴代氧化反应，其产物与双烯体进行Diels‑Alder反应后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体。本发明与现有技术相比不仅缩短了反应路线，操作更为简便，产率高，所用试剂均价廉易得，有机溶剂和催化剂大大减少，生产成本明显降低，较好的解决了Dieds‑Alder反应构建四环的时间长等问题，避免了高毒的化学试剂的使用，是一种较为绿色环保和经济高效的Marangucycline B的合成中间体的制备方法。

主权项

1.一种2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法，其特征在于将2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物脱苄基后经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels‑Alder反应后经脱乙酰基或2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels‑Alder反应，然后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物脱苄基后经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels‑Alder反应后经脱乙酰基，制得2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，其制备具体包括下述步骤：（一）脱苄基反应在氢气保护下，将2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物和Pd/C溶于MeOH中进行脱苄基反应，其反应温度为70～95℃，反应时间为4～8小时，反应液经过滤、旋蒸后得产物为脱苄基的2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物，所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物与 Pd/C和MeOH的摩尔体积比为1mol:1~7mol:0.01‑1L；所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物为1,5‑二乙酰基‑2‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘或1,5‑二乙酰基‑2‑（3´, 4´‑二、O‑乙酰基‑‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘；（二）溴代氧化反应将脱苄基的2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物溶于NBS醋酸水溶液中进行溴代氧化反应，其反应温度为50～75℃，反应时间为0.5～2.0小时，反应液经分液、柱层析得产物为1,5‑二羟基‑2‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘，所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物与NBS醋酸水溶液的摩尔体积比为1mol:0.01~0.1L；所述NBS醋酸水溶液的NBS：醋酸：无离子水=1mol:0.01~1mol:0.5~1.5L；（三）Diels‑Alder反应将上述制备的1,5‑二羟基‑2‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘溶于MeCN后滴加双烯化合物进行Diels‑Alder反应，其反应温度为30～50℃，反应时间为3～6小时，反应液经分液、柱层析得产物为9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮，所述1,5‑二羟基‑2‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘与 MeCN和双烯化合物的摩尔比为1mol:15~35L:1～2mol；所述双烯化合物为（E，E）‑N，N‑二甲基‑N” ‑ （3‑氧代环己‑1‑烯‑1‑基）亚氨基甲酰胺；（四）脱乙酰基反应将上述制备的9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中，然后在醋酸铵的催化作用下进行脱乙酰基反应，其反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时，反应液经分液、柱层析得产物为2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物，所述9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑羟基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮与甲醇、水和醋酸铵的摩尔体积比为1mol: 5～35L：1～8L: 1～9mol；所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels‑Alder反应，然后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，其制备具体包括下述步骤：（一）溴代氧化反应将2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物溶于NBS醋酸水溶液中进行溴代氧化反应，其反应温度为50～75℃，反应时间为0.5～2.0小时，反应液经分液、柱层析得产物为5‑乙酰氧基‑6‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑2‑溴‑[1,4]‑萘醌，所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物与NBS醋酸水溶液的摩尔体积比为1mol:0.01~1L；所述NBS醋酸水溶液的NBS：醋酸：无离子水=1mol:0.01~1mol:0.5~1.5L；所述2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物为1,5‑二乙酰基‑2‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘或1,5‑二乙酰基‑2‑（3´, 4´‑二、O‑乙酰基‑‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑萘；（二）Diels‑Alder反应将上述制备的5‑乙酰氧基‑6‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑2‑溴‑[1,4]‑萘醌溶于MeCN后滴加双烯化合物进行Diels‑Alder反应，其反应温度为30～50℃，反应时间为1～3小时，反应液经分液、柱层析得产物为9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮，所述5‑乙酰氧基‑6‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑2‑溴‑[1,4]‑萘醌与 MeCN和双烯化合物的摩尔比为1mol:15～35L:1～2mol；所述双烯化合物为（E，E）‑N，N‑二甲基‑N” ‑ （3‑氧代环己‑1‑烯‑1‑基）亚氨基甲酰胺； （三）脱乙酰基反应将上述制备的9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中，然后在醋酸铵的催化作用下进行脱乙酰基反应，其反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时，反应液经分液、柱层析得产物为9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮；所述9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑8‑乙酰氧基‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮与甲醇、水和醋酸铵的摩尔体积比为1mol: 5～35L：1～8L: 1～9mol；（四）脱苄基反应在氢气保护下，将上述制备的9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中搅拌0.5小时后加入Pd/C进行脱苄基反应，其反应温度为70～90℃，反应时间为0.5～2.5小时，反应液经分液、柱层析得产物为2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物，所述9‑（3´‑O‑乙酰基‑4´‑O‑苄基‑2,6‑二脱氧‑β‑D‑阿拉伯糖‑己糖‑吡喃糖基）‑5‑氮杂‑1,2,3,4‑四氢苯[a]蒽‑1,7,12‑双茚二酮与 Pd/C和MeOH的摩尔体积比为1mol:1~7mol:0.01~1L。