[发明专利]一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法

摘要

本发明提供一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及制备方法。该方法以水/油/水(W/O/W)复乳型或油/水/油(O/W/O)复乳型乳化微液滴为模板，将含有药物的微小液滴包裹进外层液滴中，内、外层液滴中的高分子聚合物通过物理、化学等手段转化形成内层的核及外层的壳。所形成的核壳结构药物微球由两层结构的聚合物构成，内核含有药物，外壳有助于保持内核药物活性，稳定释药、防止突释、增加安全性。本发明所制备的载药微球粒径范围在10‑1000微米，球形度好，粒径均一(尺寸偏差<5％)、药物包封率高、结构/载药可控。同时，本发明的预装化疗药物栓塞微球制备方法，可为经导管动脉栓塞术的临床应用研究提供新思路。

主权项

1.一种核壳型预装化疗药物栓塞微球，由两层结构的聚合物构成，具备核壳结构，药物预装在内核中，可预装亲水或亲油性药物，核壳型微球的外壳有助于保持内核药物活性；其制备方法步骤如下：(1)确定溶液体系依据所需预载药物的性质和制剂要求，溶液体系分为水/油/水(W/O/W)复乳型和油/水/油(O/W/O)复乳型两种；对于水溶性药物：适用W/O/W复乳型溶液体系，所述溶液体系由内水相流体、中间油相流体、及外水相流体共同组成；相对于中间油相，内水相为分散相，中间油相为流动相；相对于外水相，中间油相为分散相，外水相则为流动相；所述内水相流体为含有生物相容性高分子聚合物的水溶液，所述高分子聚合物选取纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、葡聚糖、可溶性淀粉、明胶、聚乙二醇(PEG)、γ‑聚谷氨酸(γ‑PGA)，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‑40％，药物溶解于内水相；所述中间油相流体为含有生物相容性高分子聚合物的油溶液，所述高分子聚合物选取聚乳酸(PLA)、聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇PEG，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‑40％，高分子聚合物油溶液的溶剂选用二氯甲烷、碳酸二甲酯等；中间油相流体含有油溶表面活性剂，选取EM90、Span‑80；所述外水相流体为含有表面活性剂的水溶液；对于油溶性药物：适用油/水/油(O/W/O)复乳型溶液体系，所述溶液体系由内油相流体、中间水相流体、及外油相流体共同组成；相对于中间水相，内油相为分散相，中间水相为流动相；相对于外油相，中间水相为分散相，外油相则为流动相；所述内油相流体为含有生物相容性高分子聚合物溶液的油溶液，所述高分子聚合物选取聚乳酸(PLA)、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‑40％；高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺；药物溶解于内油相；所述中间水相流体为含有生物相容性高分子聚合物的水溶液，所述高分子聚合物选取纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、葡聚糖、淀粉、明胶、聚乙二醇(PEG)、γ‑聚谷氨酸(γ‑PGA)等，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‑40％；中间水相流体含有水溶性表面活性剂；所述外油相流体为与水不互溶的有机溶剂，外油相含有油溶性表面活性剂；所述有机溶剂选自C12‑18烷烃、硅油、石蜡之一或组合；或天然食用油，优选大豆油、蓖麻油；(2)W/O/W复乳型或O/W/O复乳型液滴制备分别将所述内相、中间相和外相流体以各自恒定流量泵入微尺度通道中，在微尺度通道内利用流体的流动聚焦原理形成W/O/W复乳型或O/W/O复乳型液滴；所述内相、中间相和外相流体通过各自的通道由注射泵控制流量，外相流体流速>中间相流体流速>内相流体流速；所述内相流体的流量范围为0.1‑5.0mL/h，所述中间相流体的流量范围为0.5‑15.0mL/h，所述外相流体的流量范围为2.0‑20.0mL/h；(3)液滴固化过程液滴固化过程可选取物理或者化学方法进行固化，固化过程于20‑80℃温度下进行，之后静置24小时使固化完全；(4)洗涤、干燥将步骤(3)固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，分别用有机溶剂、去离子水洗涤，干燥后得到载药栓塞微球。