[发明专利]利伐沙班的制备工艺

摘要

本发明提供一种利伐沙班的制备工艺，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经腈基水解得(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺，在二(三氟乙酸)碘苯作用下经重排得(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，与4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮发生Ullmann偶联得2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，经肼解、酰胺化得利伐沙班。本发明具有操作简便，反应条件温和，提高收率的优点。

主权项

1.利伐沙班的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁腈；S2、将S1步骤得到的(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺；S3、将S2步骤得到的(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮；S4、将S3步骤得到的(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮、CuI、N,N‑二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮；S5、室温下，将S4步骤得到的2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑氨甲基‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮；S6、将S5步骤得到的(S)‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑氨甲基‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮、吡啶和5‑氯‑2‑酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5‑氯‑N‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]噻吩‑2‑甲酰胺，即为利伐沙班。