[发明专利]一种高纯度替格瑞洛的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度替格瑞洛的制备方法，包括中间体TG‑1、TG‑2、TG‑3、TG‑4的制备，替格瑞洛的精制等步骤，本发明通过调整反应物的配比，优化反应时间、温度及后处理方式，选用特定的催化剂和析晶溶剂，不仅提高了中间体的反应效率，缩短了反应时间，还提高了中间体的纯度，在得到替格瑞洛粗品后采用不同的析晶溶剂及阶段结晶的工艺，得到纯度高的替格瑞洛，降低了生产成本，具有高效率、清洁化生产的优势，可操作性强，获得的替格瑞洛产品的纯度不低于99.8％，其中任一单个杂质不超过0.06％。

主权项

1.一种高纯度替格瑞洛的制备方法，其特征为：包括以下步骤：/nS1：中间体TG-1的制备：/n反应器中依次加入1,4-二氧六环、TG-SM-3、TG-SM-2，再依次加入催化剂和N,N-二异丙基乙胺，通入氮气，升温回流，保温搅拌，减压浓缩除去1,4-二氧六环，降到室温后加入二氯甲烷和水，分液，有机层用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩得粗品，加入乙酸乙酯搅拌至全溶，升温回流，向溶液中滴加正己烷，完毕后冷却析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体TG-1；/nS2：中间体TG-2的制备：/n反应器中依次加入乙酸乙酯、步骤S1得到的中间体TG-1，水，降温，通入氮气，滴加浓盐酸，然后滴加亚硝酸钠溶液，反应至原料消失为止，用饱和碳酸钠溶液调节pH 8-9，分液，再用乙酸乙酯萃取水相1次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸干得TG-2；/nS3：中间体TG-3的制备：/n反应器中加入步骤S2得到的中间体TG-2，用乙酸乙酯溶解，再加入TG-SM-1，搅拌，然后加入N,N-二异丙基乙胺，通入氮气进行反应，反应结束加入水，用10％的乙酸溶液调节pH5-6，分液，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，减压浓缩有机层至干得TG-3；/nS4：中间体TG-4的制备：/n反应器中加入步骤S3得到的中间体TG-3，再加入甲醇溶解，降温，通氮气，控温下滴加盐酸甲醇溶液反应，加入水、乙酸乙酯，体系控温，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，有机层减压蒸干，加入乙酸乙酯搅拌至全溶，升温至回流后滴加正己烷，搅拌降温后继续搅拌，过滤，真空干燥得白色固体或类白色固体TG-4，为粗品；/nS5：替格瑞洛的精制：/n将乙酸乙酯、步骤S4得到的粗品加入反应器中，通入氮气，体系先升温到回流搅拌溶解，再滴加析晶溶液，析晶，过滤，用乙酸乙酯/正己烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色替格瑞洛固体；/n步骤S1中，催化剂为对甲基苯磺酸钠；/n在所述的步骤S1中，TG-SM-2、二氯甲烷、水的质量比为1:5-8:8-12；/n在所述的步骤S1中，滴加正己烷的质量为粗品质量的4-6倍，析晶的冷却温度为15-20℃，析晶的时间为2-3h；/n在所述的步骤S1中，正己烷中含有质量份数为0.1-1％的角鲨烷；/n在所述的步骤S5中，析晶溶液包括正己烷和正十四烷，析晶步骤为：先滴加正己烷，降温析晶至15-20℃，析晶时间为3-4h，再滴加正十四烷，降温析晶至8-12℃，析晶时间为0.5-1.5h；/n所述的TG-SM-3为