[发明专利]一种伏格列波糖的制备方法

摘要

本发明公开一种治疗糖尿病的药物伏格列波糖（AO128）Ⅰ的制备方法，该法以莽草酸衍生的中间体Ⅱ为原料，经七步得到目标产物，收率至少为15%。该方法包括：以开环产物Ⅱ为起始原料，与叠氮钠发生亲核取代得到构型翻转的中间体Ⅲ；该中间体与苯甲酰氯反应得到产物Ⅳ；然后双键经钌催化氧化高选择性地得到二醇产物Ⅴ；酯基经硼氢化钠还原后得到含三个羟基的化合物Ⅵ；再对化合物Ⅵ的伯羟基和仲羟基进行保护得到中间体Ⅶ；该中间体与二苯甲酰氧基丙酮连接后进一步还原得到化合物Ⅷ；一步脱除化合物Ⅷ的所有保护基，得到目标产物Ⅰ，即伏格列波糖（AO128）。本发明原料及所用试剂廉价易得，立体选择性高，产率高，具有工业化生产的可能。

主权项

1.一种治疗糖尿病的药物伏格列波糖（Voglibose: AO128）的制备方法，根据我们课题组以前报道的论文，莽草酸可经过五步反应得到开环产物5–甲磺酰氧基–3,4–二羟基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅱ），以化合物Ⅱ为起始原料，经七步反应制备伏格列波糖，其特征在于：a）化合物Ⅱ在极性溶剂中与叠氮钠发生亲核取代反应得到构型翻转的叠氮基中间体5–叠氮基–3,4–二羟基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅲ）；b）二氯甲烷或乙酸乙酯中，化合物Ⅲ在胺作用下与苯甲酰氯反应，制得5–叠氮基–3,4–二苯甲酰氧基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅳ）；c）化合物Ⅳ在乙酸乙酯、乙腈和水的混合溶剂中，经钌试剂催化氧化高选择性地得到二醇产物1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4,5–二羟基环己基–5–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅴ）；d）在极性溶剂中，化合物Ⅴ经硼氢化钠还原，高收率地制备1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4,5–二羟基–5–羟甲基环己烷，简称化合物（Ⅵ）；e）在二氯甲烷或乙酸乙酯中，化合物Ⅵ上的羟基在胺作用下进行酰化反应制得1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4–乙酰氧基–5–羟基–5–乙酰氧甲基环己烷，简称化合物（Ⅶ）；f）化合物Ⅶ溶于二氯甲烷或甲苯中，在–30 ~ –10℃下加入1.1~1.5倍当量的三丁基膦，然后加入1倍当量的二苯甲酰氧基丙酮，得到的产物经还原剂还原，生成关键中间体1–((1,3–二苯甲酰基丙烷–2–基)氨基)–2,3–二苯甲酰氧基–4–乙酰氧基–5–羟基–5–乙酰氧甲基环己烷，简称化合物（Ⅷ）；g） 将化合物Ⅷ溶于甲醇中，在碱性条件下脱除保护基，得到目标产物Ⅰ，即伏格列波糖（AO128）。