[发明专利]一种利拉鲁肽的合成方法

摘要

本发明公开了一种利拉鲁肽的合成方法，具体包括以下步骤：以2‑Cl‑Trt树脂为固相载体，经活化剂和缩合剂的缩合反应，并采用特异性微波技术反应，以Fmoc‑保护氨基酸为缩合原料，依次缩合利拉鲁肽氨基酸序列中相对应的氨基酸，其中赖氨酸采用Fmoc‑Lys(Dde)‑OH，得到Fmoc‑利拉鲁肽Ⅰ‑2‑Cl‑Trt树脂；脱除赖氨酸的侧链保护基Dde，通过固相合成法，在赖氨酸侧链偶联Fmoc‑Glu(OtBu)‑OH，并在谷氨酸上连接棕榈酸，得到利拉鲁肽Ⅱ‑2‑Cl‑Trt树脂；裂解，脱除保护基和树脂得到利拉鲁肽粗肽；利拉鲁肽粗肽产品；最后纯化，冻干，转盐，冻干，得到利拉鲁肽醋酸盐；采用Fmoc固相合成法，以2‑Cl‑Trt树脂为固相载体，以DIC/HoBt为缩合剂，采用特异性微波合成技术，提高了缩合效率。

主权项

1.一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)以2‑Cl‑Trt树脂为固相载体，经活化剂和缩合剂的缩合反应，并采用特异性微波技术反应，以Fmoc‑保护氨基酸为缩合原料，依次缩合利拉鲁肽氨基酸序列中相对应的氨基酸，其中赖氨酸采用Fmoc‑Lys(Dde)‑OH，得到Fmoc‑利拉鲁肽Ⅰ‑2‑Cl‑Trt树脂，如下式所示：Fmoc‑H(Trt)AE(OtBu)GT(tBu)FT(tBu)S(tBu)D(OtBu)VS(tBu)S(tBu)Y(tBu)LE(OtBu)GQ(Trt)AAK(Dde)E(OtBu)FIAW(Boc)LVR(pbf)GR(pbf)G‑2‑Cl‑Trt树脂；(2)脱除赖氨酸的侧链保护基Dde，通过固相合成法，在赖氨酸侧链偶联Fmoc‑Glu(OtBu)‑OH，并在谷氨酸侧链上连接棕榈酸，得到利拉鲁肽Ⅱ‑2‑Cl‑Trt树脂，如下式所示：Boc‑H(Trt)AE(OtBu)GT(tBu)FT(tBu)S(tBu)D(OtBu)VS(tBu)S(tBu)Y(tBu)LE(OtBu)GQ(Trt)AAK(gamaE‑pal)E(OtBu)FIAW(Boc)LVR(pbf)GR(pbf)G‑2‑Cl‑Trt树脂；(3)裂解，脱除保护基和树脂得到利拉鲁肽粗肽；利拉鲁肽粗肽产品如下式所示：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(gamaE‑pal)EFIAWLVRGRG；(4)纯化，冻干，转盐，冻干，得到利拉鲁肽醋酸盐。