[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

摘要

本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法。首先本发明以4‑氰基‑3‑羟基苯胺为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化，经丙醛酸在室温反应肟化，在PPA条件下关环形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，在氯化亚砜作用下形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，在酸性条件下氰基水解合成乐伐替尼其中一个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉。然后将4‑羟基‑2氯苯胺与溴化氰在低温下形成4‑羟基‑2‑氯氰化胺，将4‑羟基‑2‑氯氰化胺与溴丙烷发生里特反应合成乐伐替尼的另一个关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。最后将两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性环境下进行烷基化反应制得乐伐替尼。该方案具有反应条件温和，无剧毒试剂，绿色环保等优点。

主权项

1.一种乐伐替尼的合成方法，包括两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲的合成，具体步骤如下：a)将4‑氰基‑3‑羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4‑氰基‑3‑甲氧基苯胺，具体反应如下：b)将步骤a合成得到的4‑氰基‑3‑甲氧基苯胺溶于醇溶液中，加热至回流，然后滴加丙醛酸合成肟，具体反应如下：c)在步骤b反应结束后直接加入多聚磷酸，在一定条件下发生关环反应，合成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，具体反应如下：d)将步骤c中合成得到的6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，具体反应如下：e)将步骤d中合成得到的6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮在酸性条件下水解合成6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉，具体反应如下：f)将4‑羟基‑2‑氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应合成4‑羟基‑2‑氯氰化苯胺，具体反应如下：g)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成合成1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲，具体反应如下：h)将步骤e合成得到的6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉与步骤g合成得到的1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性条件下反应合成乐伐替尼具体反应如下：