[发明专利]制备醋酸奥曲肽的方法

摘要

本发明涉及制备醋酸奥曲肽的方法。具体地说，本发明一方面涉及制备醋酸奥曲肽的方法，包括如下步骤：以氯甲基树脂为起始原料，将Boc‑Thr(tBu)‑OH制备成铯盐，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护八肽树脂，其间依次用HCl/异丙醇脱去Boc‑保护基团，用缩合剂进行接肽反应；用钯碳/氢气还原，同时将肽链切落，获得还原型奥曲肽；在酸性条件下使还原型奥曲肽与氧化剂和助剂反应生成二硫键成环的奥曲肽粗品；奥曲肽粗品经C18柱分离纯化，制得醋酸奥曲肽精品。还涉及醋酸奥曲肽注射液药物组合物，以及它们的质量检测方法。本发明方法呈现优异技术效果，例如与现有方法相比，生产效率高、收率高、杂质少。

主权项

1.测定醋酸奥曲肽例如说明书第一方面所述醋酸奥曲肽或其组合物中的杂质例如氧化降解杂质的方法，该方法包括如下操作：取醋酸奥曲肽或其组合物适量，加水溶解和/或稀释制成每1ml中约含醋酸奥曲肽0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照髙效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512的规范进行)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml、三乙氨1ml，加水880ml，用10％磷酸溶液调pH值至5.4)‑乙腈(900：100)作为流动相A，以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml、三乙氨1ml，加水380ml，用10％磷酸溶液调pH值至5.4)‑乙腈(400：600)作为流动相B；流速为每分钟1ml；检测波长为210nm；按以下方式进行梯度洗脱：0分钟时至30分钟时由流动相A76％‑流动相B24％梯度转变至流动相A63％‑流动相B37％，30分钟时至40分钟时由流动相A63％‑流动相B37％梯度转变至流动相A40％‑流动相B60％，40分钟时至41分钟时由流动相A40％‑流动相B60％梯度转变至流动相A76％‑流动相B24％，41分钟时至55分钟时维持在等度流动相A76％‑流动相B24％；取醋酸奥曲肽对照品约10mg，置10ml量瓶中，加30％过氧化氢溶液1ml，放置1小时，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20μl，注入液相色谱仪，理论板数按奥曲肽峰(保留时间约18分钟)计算不低于3000，奥曲肽峰与其相对保留时间约为1.45的氧化降解物峰的分离度应不小于3.0；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色谱图，读取各色谱峰的峰面积，与对照溶液主峰面积比较计算各杂质的含量，如果存在RRT1.45杂质则同样计算其含量。