[发明专利]一种Acalabrutinib的制备方法

摘要

本发明公开了一种Acalabrutinib的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物与式II化合物经氧化酰胺化制得式III化合物；(2)式III化合物与氨缩合得到式IV化合物；(3)式V化合物与镁制备格式试剂；格式试剂与式IV化合物发生加成制得式VI化合物；(4)式VI化合物与式VII化合物经酰化反应制得式VIII化合物；(5)式VIII化合物在催化剂作用下环合制得式IX化合物；(6)式IX化合物经胺化制备式X化合物，即Acalabrutinib。本发明规避了昂贵的3‑氯‑2‑甲醛基吡嗪的使用，降低了成本。此外，本方法路线短，收率高，并且每一步的反应都比较温和，没有涉及到有毒，危险的化学试剂，适用于工业化生产。

主权项

1.一种Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)2‑氨基吡啶I和对苯二甲醛II，在质子酸与碘盐催化、过氧化氢氧化下发生氧化酰胺化制得4‑醛基‑N‑2‑吡啶‑苯甲酰胺III；(2)所述4‑醛基‑N‑2‑吡啶‑苯甲酰胺III与氨水缩合制得4‑甲亚氨基‑N‑2‑吡啶‑苯甲酰胺IV；(3)2，3‑二氯吡嗪V与镁反应制得格式试剂，然后格式试剂与步骤(2)制得的4‑甲亚氨基‑N‑2‑吡啶‑苯甲酰胺IV发生加成反应，经酸化后制得4‑[氨基(3‑氯‑2‑吡嗪基)甲基]‑N‑(2‑吡啶基)苯甲酰胺Ⅵ；(4)所述4‑[氨基(3‑氯‑2‑吡嗪基)甲基]‑N‑(2‑吡啶基)苯甲酰胺Ⅵ与[1‑(1‑氧代‑2‑丁炔‑1‑基)]‑L‑脯氨酸酰氯VII经酰化制得4‑[1‑(1‑丁‑2‑炔酰基吡咯烷‑2‑基)甲酰氨基(3‑氯‑2‑吡嗪基)甲基]‑N‑(2‑吡啶基)苯甲酰胺VIII；(5)所述4‑[1‑(1‑丁‑2‑炔酰基吡咯烷‑2‑基)甲酰氨基(3‑氯‑2‑吡嗪基)甲基]‑N‑(2‑吡啶基)苯甲酰胺VIII在三氯氧磷作用下发生环合反应，制得4‑[8‑氯‑3‑[(2S)‑1‑(1‑氧代‑2‑丁炔‑1‑基)‑2‑吡咯烷基]咪唑并[1，5‑a]吡嗪‑1‑基]‑N‑2‑吡啶基苯甲酰胺IX；(6)所述4‑[8‑氯‑3‑[(2S)‑1‑(1‑氧代‑2‑丁炔‑1‑基)‑2‑吡咯烷基]咪唑并[1，5‑a]吡嗪‑1‑基]‑N‑2‑吡啶基苯甲酰胺IX与氨发生胺化反应制得化合物X，即Acalabrutinib；