[发明专利]一种索非布韦关键中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种如式(Ⅰ)：所示的索非布韦关键中间体的制备方法，本发明以化合物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯为原料，经过改性钝化的红铝选择性还原，生成化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯经氯代、与N‑苯甲酰基‑O‑(三甲硅基)胞嘧啶缩合制得索非布韦中间体(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯，该发明采用钝化剂吗啉替代常用的三氟乙醇，高选择性的制备化合物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，反应过程中副产物减少，有利于后续反应的进行，具有巨大的工业生产前景。

主权项

1.一种式如(Ⅰ)：所示的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：其制备路线为：包括以下步骤：(a)先将红铝加入甲苯中冷却，然后于‑15～‑10℃环境下滴入钝化剂吗啡和甲苯混合，‑10℃下保温，然后升温至25±5℃制备改性红铝溶液备用；将化合物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯(Ⅱ)溶于甲苯，降温至‑20～‑15℃后滴加改性红铝溶液，进行选择性还原反应制备中间产物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯(Ⅲ)；(b)步骤(a)反应结束后中，于‑20～‑10℃下在(a)步骤的反应产物中加入催化剂四丁基溴化铵和氯化剂磺酰氯，滴加完毕后升温至15～25℃后保温进行氯代反应，制备得到中间产物[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑氯‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯(Ⅳ)；(c)于20～30℃下，将N‑苯甲酰基胞嘧啶(Ⅵ)、硫酸铵和六甲基二硅氮烷混合反应，升温回流搅拌至澄清浓缩，加入氯苯溶解，得N‑苯甲酰基‑O‑(三甲硅基)胞嘧啶(Ⅴ)的氯苯溶液，将步骤(b)制备得到的的中间产物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的氯苯溶液混合，滴加氯化锡进行缩合反应，制备得到索非布韦中间体(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯(Ⅰ)。