[发明专利]一种改进的盐酸阿考替胺合成方法

摘要

本发明涉及一种改进的盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。以廉价的2,4,5‑三甲氧基苯甲酸（化合物1）为原料，经酯化得中间体2，后者与水合肼反应生成中间体3，中间体3在酸催化下，与硫氰酸铵作用制得中间体4，中间体4与3‑溴‑2‑氧代丙酸酯或2‑氯‑3‑氧代丙酸酯作用环合生成中间体5，中间体5与N,N‑二异丙基乙二胺一锅煮发生酯氨解和脱甲基反应生成阿考替胺，后经浓盐酸酸化制得盐酸阿考替胺6。本发明所采用原料廉价易得，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，收率及纯度高，尤其是避免了剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂，且酯氨解和脱甲基反应一步进行，简化了合成路线，节约了成本，利于规模化工业生产。。

主权项

1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)缚酸剂存在下，2,4,5‑三甲氧基苯甲酸和碘甲烷在溶剂中加热搅拌生成中间体2；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF、DMSO中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；(2)溶剂中，中间体2和水合肼加热搅拌制备中间体3；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、THF、水中的一种或几种；(3)溶剂中，中间体3在盐酸的催化作用下与硫氰酸铵反应制备中间体4；所述溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或几种；(4)溶剂中，缚酸剂存在下，中间体4与取代的丙酸酯作用发生环合反应生成中间体5；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或几种；所述取代的丙酸酯选3‑溴‑2‑氧代丙酸甲酯、3‑溴‑2‑氧代丙酸乙酯、2‑氯‑3‑氧代丙酸甲酯、2‑氯‑3‑氧代丙酸乙酯中的一种；所述缚酸剂选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；(5)N,N‑二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，加热条件下，中间体5与N,N‑二异丙基乙二胺作用生成阿考替胺；阿考替胺在异丙醇溶剂中，浓盐酸酸化制得粗品盐酸阿考替胺6，后经重结晶得纯品。