[发明专利]一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法在审
申请号: | 201910020241.5 | 申请日: | 2019-01-09 |
公开(公告)号: | CN109705113A | 公开(公告)日: | 2019-05-03 |
发明(设计)人: | 王国胜;齐飞;韩思宇;奚洋;谢英鹏;聂鑫;孟召宾 | 申请(专利权)人: | 沈阳化工大学 |
主分类号: | C07D455/03 | 分类号: | C07D455/03 |
代理公司: | 沈阳技联专利代理有限公司 21205 | 代理人: | 张志刚 |
地址: | 110142 辽*** | 国省代码: | 辽宁;21 |
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摘要: | 一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法,涉及一种药物合成方法,以邻苯二酚为原料,邻苯二酚与2‑氯甲烷选择性甲基化反应得到邻甲氧基苯酚,继续选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛;邻苯二酚与2‑氯甲烷亚甲基化反应得到胡椒环,继续与2‑氯乙胺催化加成反应得到胡椒乙胺;将胡椒乙胺与2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛在镍基催化剂条件下“一锅法”缩合加氢反应,反应产物加盐酸,冷却结晶物,过滤得到盐酸盐缩合物;将盐酸盐缩合物精制后,继续与乙二醛,在铜基催化剂条件下,进行环合反应,反应产物经过精制过程后,加盐酸,冷却结晶,过滤洗涤得到产物小檗红碱。本发明工业化全合成生产小檗红碱,开创了小檗红碱药物的化学合成方法。 | ||
搜索关键词: | 邻苯二酚 小檗红碱 全合成 甲氧基苯甲醛 盐酸盐缩合 胡椒乙胺 氯甲烷 羟基 盐酸 精制 邻甲氧基苯酚 选择性甲基化 冷却结晶物 镍基催化剂 铜基催化剂 催化加成 过滤洗涤 化学合成 环合反应 冷却结晶 缩合加氢 亚甲基化 药物合成 胡椒环 甲酰化 一锅法 乙二醛 乙胺 过滤 生产 | ||
【主权项】:
1.一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法,其特征在于,所述方法包括以下制备过程:第一步,以邻苯二酚为原料,其纯度(w%)99,二甲基亚砜为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,与二氯甲烷在130℃条件下,进行亚甲基化反应得到胡椒环;第二步,以乙酸乙酯为溶剂,胡椒环与2‑氯乙胺在65℃以及催化剂条件下,一步法加成反应得到胡椒乙胺;第三步,以无水乙醇为溶剂,聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂,邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下,甲基化反应得到邻甲氧基苯酚;第四步,以乙腈为溶剂,三乙胺为缚酸剂,氯化镁为催化剂,邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下,选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛;第五步,2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺分别加入反应釜内,真空条件下,85℃,缩合反应25min.,保温30min.;降温后,继续投入镍基催化剂和溶剂,开启加压,加氢,升温至115℃,反应50min.继续保温20min.,产物降温至75℃,开启减压,蒸出部分溶剂;反应生成物加入盐酸,降温结晶,过滤得到结晶物;第六步,将盐酸盐缩合物晶体,加入热水中精制,除去杂质;第七步,将结晶物与乙二醛,在醋酸醋酐溶剂中,加入铜基催化剂,120℃条件下,保温反应2h,进行环合反应;反应液降温至80℃,减压蒸出部分溶剂;第八步,反应液降温至室温,向反应产物中加入盐酸和氧化剂,进行精制反应;第九步,向反应液中加入氨水,升温至80℃,并加入活性炭,进行精制反应,过滤得到反应液;第十步,向反应液中加入盐酸,降温结晶,过滤得到产物晶体初品;第十一步,用乙醇洗涤,干燥,得到产品小檗红碱。
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