[发明专利]托法替布中间体(3R，4R)-N，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺的合成方法

摘要

本发明涉及一种托法替布中间体(3R，4R)‑N，4‑二甲基‑1‑苄基‑3‑哌啶胺的合成方法。以3‑氨基‑4‑甲基吡啶为起始原料，其氨基与原甲酸酯反应生成亚氨基甲酸酯，经简单浓缩后，用金属硼氢化物还原得到N‑甲基衍生物；经Boc保护后，再与卤代苄成季铵盐，经金属硼氢化物还原，再用Rh催化剂选择性加氢，形成富集(3R，4R‑rel‑)构型的化合物，再经盐酸/醇体系脱保护并成盐拆分去除(3R，4S‑rel‑)异构体对，所得(3R，4R‑rel‑)构型产物经游离后再用L‑DTTA拆分得到3R，4R‑构型产物。

主权项

1.托法替布(Tofacitinib)中间体(3R，4R)‑N，4‑二甲基‑1‑苄基‑3‑哌啶胺(化合物I)及其可用盐或盐的水合物(化合物I‑x)的合成新方法，化合物I‑x中，当HB＝Oxalic acid，n＝1，m＝1时，即为化合物K。其特征在于包括以下步骤：1)以3‑氨基‑4‑甲基吡啶为起始原料与原甲酸酯反应得到相应的N‑取代亚胺甲酸酯A‑x；2)用硼氢化钠将A‑x还原得到3‑甲氨基‑4‑甲基吡啶B；3)用Boc2O将B的氨基保护后得到化合物C；4)用卤化苄与C的吡啶环上的N反应生成季铵盐D‑x；5)用硼氢化钠将季铵盐D‑x还原成烯胺E；6)用Rh‑催化剂或加适当的手性诱导剂对E进行加氢，通过催化顺式加氢，得到(3R，4R‑rel‑)产物占绝大多数的哌啶衍生物F；7)盐酸与醇类混合溶剂加热脱保护并成盐去除(3R，4S‑rel‑)产物得到(3R，4R‑rel‑)产物双盐酸盐II‑c；8)将II‑c游离后得到(3R，4R‑rel‑)对映异构体对，再用酒石酸或酒石酸O‑酰基衍生物拆分此对映异构体对，得到单一的3R，4R‑构型的酒石酸或酒石酸O‑酰基衍生物盐II‑c‑ts；9)用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等作碱；用醚类作为萃取溶剂，将II‑c‑ts转化成游离碱(化合物I)，再成盐得到I‑x，如盐酸盐、草酸盐或其水合物。其中，R3表示C1‑C4直链或支链烷基；X‑表示Cl‑、Br‑、I‑等卤离子；R1表示氢、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基；其中n范围：0＜n≤2，其中m范围：0≤n≤2；其中n优选为0.5、1.0、2.0，m优选为0、0.5、1.0、1.5；HB表示成盐的酸：如盐酸、草酸等。