[发明专利]一种合成四氢吲唑化合物的方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成四氢吲唑化合物的方法。该合成方法包括5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1,3‑环己二酮的合成、2‑氟‑4‑肼基苯甲腈的合成、2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成和、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺的合成。中间物2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的产率高达93％，纯度高，使制备得到的四氢吲唑化合物纯度高，适合大批量生产。

主权项

1.一种合成四氢吲唑化合物的方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：S1：5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1，3‑环己二酮的合成：称取5,5‑二甲基‑1,3‑环己二酮加入有机溶剂中溶解，再加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，0℃～4℃冰浴条件下，滴加乙酰氯，置于0℃～60℃条件下反应2.5‑3.5h，过滤，取有机层，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化，即得；S2：2‑氟‑4‑肼基苯甲腈的合成：称取2,4‑二氟苯甲腈加入有机溶剂中溶解，再加入水合肼，20℃～80℃条件下搅拌反应10‑14h，减压旋干，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，即得；S3：2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成：称取步骤S1得到的化合物5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1,3‑环己二酮和步骤S2得到的化合物2‑氟‑4‑肼基苯甲腈加入有机溶剂中，再加入冰乙酸，25℃～80℃条件下反应6‑12h，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，先加入饱和NaHCO₃清洗，再加入饱和食盐水洗涤，重复清洗2‑3次，再加入无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，加入乙醇重结晶，即得；S4：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成：称取反式4‑羟基环己胺，将其和步骤S3得到的化合物2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈加至二甲基亚砜中，加入K₂CO₃，在25℃～80℃条件下反应10‑12h后，冷却至室温，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加入乙醇重结晶，即得；S5：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺的合成：称取步骤S4得到的化合物2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈溶于二甲基亚砜中，再加入KOH和30％(v/v)的H₂O₂溶液，在室温条件下反应2h后，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加乙醇重结晶，即得四氢吲唑化合物：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺。