[发明专利]一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法

摘要

本发明公开了一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法，其具体步骤如下：将活化的Z‑Pro‑OH和乙胺水溶液分别用计量泵通入第一微结构反应器反应，继而通过第二微结构反应器水洗萃取除杂，收集有机相得到Z‑Pro‑NHEt；将Z‑Pro‑NHEt用计量泵通入柱加氢设备，得到H‑Pro‑NHEt。重复以上操作，依肽序分别将剩余氨基酸接入，得到H‑Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Leu‑Leu‑Arg(Pg)‑Pro‑NHEt。最后脱除侧链保护基，经液相色谱纯化制备得到亮丙瑞林。该方法氨基酸原料、偶联试剂及有机溶剂消耗大大减少，成本大大降低，三废排放量少，工艺绿色环保，产率高，可适合大规模生产。

主权项

1.一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将活化后的Z‑Pro‑OH、缩合试剂和有机溶剂三者形成的混合液，与乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第一微结构反应器中进行氨基酸之间的缩合反应，30～70℃下停留时间1～15min；将第一微结构反应器流出液，与碳酸钠水溶液分别同时泵入到微通道模块化反应装置中的第二微结构反应器中进行洗涤，30～70℃下停留时间8～12min，洗涤后的流出液在静置分液装置中静置分层，保留有机层；将有机层泵入柱加氢设备进行脱Z保护的反应，30～50℃下，氢气压力0.3Mpa～0.6Mpa，保留柱加氢设备中流出的反应液I；(2)将活化后的Z‑Arg(Pg)‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(1)得到的反应液I替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液II；(3)将活化后的Z‑Leu‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(2)得到的反应液II替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液III；(4)将活化后的Z‑D‑Leu‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(3)得到的反应液III替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液IV；(5)将活化后的Z‑Tyr(tBu)‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(4)得到的反应液IV替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液V；(6)将活化后的Z‑Ser(tBu)‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(5)得到的反应液V替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液VI；(7)将活化后的Z‑Trp(Boc)‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(6)得到的反应液VI替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液VII；(8)将活化后的Z‑His(Trt)‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(7)得到的反应液VII替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到反应液VIII；(9)将活化后的Z‑Pyr‑OH替换步骤(1)中的Z‑Pro‑OH，将步骤(8)得到的反应液VIII替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到H‑Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Leu‑Leu‑Arg(Pg)‑Pro‑NHEt；(10)将步骤(9)得到的带侧链保护的亮丙瑞林H‑Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Leu‑Leu‑Arg(Pg)‑Pro‑NHEt进行裂解得到粗肽，并将粗肽经液相色谱进行制备纯化，得到亮丙瑞林。