[发明专利]一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法

摘要

本发明公开一种中间体化合物(R)‑叔丁基(1‑((1,1’‑联苯)‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法，其制备方法如式所示。本发明的制备方法步骤简短，提高了反应收率，反应条件温和，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，利用氨基转移酶高效地合成立体专一性的手性胺，更适合于工业化生产。

主权项

1.如式Ⅰ所示化合物(R)‑叔丁基(1‑((1,1’‑联苯)‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法，反应历程如式3,即：(1)以化合物4‑苯基苯甲酸25为起始原料，与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物26，其中：所述的酰卤化试剂为卤化亚砜、草酰卤、三氯氧磷、五氯化磷、甲磺酰氯、芳基磺酰氯或三氟甲磺酰氯中的任一种；R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N‑甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8‑二氮杂双环[5,4,0]十一碳‑7‑烯(DBU)、1,5‑二氮杂双环[4,3,0]壬‑5‑烯(DBN)或者4‑二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种：所述的非质子性溶剂为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚或者甲苯的任一种或者上述溶剂的任意组合；(2)将化合物26与重氮甲烷的甲基叔丁基醚经微通道反应器发生Wollf重排反应得到化合物27；(3)将化合物27与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物28，所述的碱性条件是指三乙胺、二异丙基乙基胺、N‑甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8‑二氮杂双环[5,4,0]十一碳‑7‑烯(DBU)、1,5‑二氮杂双环[4,3,0]壬‑5‑烯(DBN)或者4‑二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种构成的碱性条件；(4)将化合物28再与重氮甲烷经微通道反应器发生Wollf重排反应得到氯酮化合物29；(5)将化合物29在碱性条件下转化得到化合物30，其中：所述的碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐或碱金属乙酸盐或者碱土金属乙酸盐中的任一种；(6)将化合物30经氨基转移酶酶催化反应高立体选择性得到化合物12；(7)将化合物12与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到化合物2，所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基吗啉或四甲基乙二胺中的任一种。