[发明专利](1S;2R)-米那普仑的合成方法

摘要

本发明涉及(1S,2R)‑米那普仑的合成方法。具体涉及合成(1S,2R)‑米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法，其包含如下连续步骤：(a)苯乙腈和(R)‑表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，后经碱处理、酸处理，得内酯；(b)在路易斯酸‑胺复合物存在的条件下，该内酯与MNEt₂(M代表碱金属)或NHEt₂反应，得到酰胺醇；(c)该酰胺醇与氯化亚砜反应，得到氯化酰胺；(d)该氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物；(e)将邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S,2R)‑米那普仑；(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将(1S,2R)‑米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

主权项

1.一种合成具有如下通式(I)的(1S,2R)‑米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：该方法包含如下的连续步骤：a)苯乙腈和(R)‑表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如以下通式(II)所示的内酯：b)在路易斯酸‑胺复合物存在的条件下，由上步a)获得的内酯(II)与MNEt₂，其中M代表碱金属，或NHEt₂反应，得到如以下通式(III)所示的酰胺醇，其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N‑二乙基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N’‑二甲基哌嗪和六亚甲基四胺：c)由上步b)获得的如以下通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如以下通式(IV)所示的氯化酰胺：d)由上步c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，例如钾盐，得到如以下通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：e)将由上步d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S,2R)‑米那普仑；及f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步e)获得的(1S,2R)‑米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。