[发明专利]一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法

摘要

本发明提供一种制备及纯化地尔硫卓手性异构体的方法，以对甲氧基苯甲醛为起始原料，经达森缩合、与邻氨基苯硫酚反应、环化反应制备得到中间体，中间体进行手性柱分离后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓手性异构体杂质I；本发明操作简单、周期短、得到地尔硫卓手性异构体杂质纯度高，从而为地尔硫卓药物的质量研究和药物合成工艺研究提供对照品，对实现地尔硫卓药学研究中手性纯度的控制和检验，具有重要的意义。

主权项

1.一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，如下所述：以对甲氧基苯甲醛(简称V)为起始原料，经达森缩合制备得到中间体3‑(4‑甲氧基苯基)环氧乙烷‑2‑甲酸甲酯(简称VI)，然后与邻氨基苯硫酚反应得到中间体3‑((2‑氨基苯基)硫代)‑2‑羟基‑3‑(4‑甲氧基苯基)丙酸甲酯(简称VII)，随后VII在对甲苯磺酸的催化下环化得到中间体2‑(4‑甲氧基苯基)‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]硫氮杂‑3‑醇(简称VIII)，其特征是VIII进行手性柱分离分别得到中间体(2R，3R)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]硫氮杂‑3‑醇(简称VIII‑2)、(2S，3R)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]硫氮杂‑3‑醇(简称VIII‑3)和(2R，3S)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]硫氮杂‑3‑醇(简称VIII‑4)，随后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓的手性异构体杂质顺‑(2R,3R)‑5‑[(2‑二甲氨基)乙基]‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑3‑乙酰氧基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并硫氮杂卓‑4(5氢)‑酮(简称II)、反‑(2S,3R)‑5‑[(2‑二甲氨基)乙基]‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑3‑乙酰氧基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并硫氮杂卓‑4(5氢)‑酮(简称III)和反‑(2R,3S)‑5‑[(2‑二甲氨基)乙基]‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑3‑乙酰氧基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并硫氮杂卓‑4(5氢)‑酮(简称IV)。