[发明专利]一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法

摘要

本发明涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法。该方法主要包括：将4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯和2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺在催化剂作用下反应，萃取，蒸去溶剂，重结晶，将得到的4‑[6‑[[7‑环戊基‑6‑[(二甲基)羰基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基]‑3‑吡啶基]‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯在盐酸溶液中搅拌反应，制得瑞博西尼。该制备方法操作简单，收率高，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

主权项

1.一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将N,N‑二甲基丙烯酰胺和溴素以摩尔比为1:1.0～1.5加入溶剂中，发生亲电加成反应，水洗，蒸掉溶剂，得到N,N‑二甲基‑2,3‑二溴丙酰胺；(2)将步骤(1)中N,N‑二甲基‑2,3‑二溴丙酰胺和碱以摩尔比1:1.0～1.5溶于溶剂中搅拌反应，萃取，蒸掉溶剂，纯化，得到N,N‑二甲基丙炔酰胺；(3)将步骤(2)中N,N‑二甲基丙炔酰胺与N‑环戊基‑5‑溴‑2‑氯‑4‑氨基嘧啶在催化剂、添加剂、碱和溶剂条件下反应，萃取，蒸掉溶剂，纯化，得到2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺，其中N,N‑二甲基丙炔酰胺、N‑环戊基‑5‑溴‑2‑氯‑4‑氨基嘧啶、催化剂、添加剂和碱的摩尔比为1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0，N,N‑二甲基丙炔酰胺与溶剂的比例为1g:2～20mL，添加剂为四甲基乙二胺或N,N‑二苯基草酸二酰胺；(4)将步骤(3)中2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺、4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯、催化剂、碘化钠和碱以摩尔比为1.0～1.5:1.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～1.2在溶剂中反应，萃取，蒸掉溶剂，重结晶，得到4‑[6‑[[7‑环戊基‑6‑[(二甲基)羰基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基]‑3‑吡啶基]‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯，其中4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯与溶剂的比例为1g:2～20mL；(5)将步骤(4)中得到4‑[6‑[[7‑环戊基‑6‑[(二甲基)羰基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基]‑3‑吡啶基]‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯在盐酸溶液中搅拌反应，调节pH至8～9，析出，得到瑞博西尼。