[发明专利]一种恩曲他滨的不对称合成方法

摘要

本发明提供一种恩曲他滨的不对称合成方法，该合成方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料，与偕二氯乙醇缩合，然后在催化剂的条件下水解得到乙醛醇光学活性酯，接着在手性助剂诱导下与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，在弱碱性的条件下脱去手性助剂得到产品恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性助剂易脱去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

主权项

1.一种恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L‑氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；2)在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯；4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基L‑薄荷碳酸酯经卤化后，得到反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯；5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，得到5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯；6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂，得到恩曲他滨。