[其他]新的N-(4-哌啶基)双环缩合2-咪唑胺衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及具有抗组胺作用的新的N-(4-哌啶基)双环缩合的2-咪唑胺衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐及其制备方法。本发明也涉及含有上述化合物的组合物，以及治疗温血动物变应性疾病的方法。

主权项

1、制备式(I)化合物及其药物上可以接受的酸加成盐和其立体化学异构体的方法，式(I)为：式中：A1=A2-A3=A4为下式结构的两价基：-CH=CH-CH=CH-  (a-1)，-N=CH-CH=CH-   (a-2)，-CH=N-CH=CH-   (a-3)，-CH=CH-N=CH-   (a-4)，-CH=CH-CH=N-   (a-5)；其中，所说残基(a-1)至(a-5)中的一个或两个彼此独立的氢原子，可分别由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基或羟基取代；R是氢或C1-6烷基；R1是由C1-6烷基，吡嗪基，噻唑基取代的呋喃基或者是任意地由C1-6烷基取代的咪唑基；R2是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，Ar3-C1-6烷基或(C1-6烷基)-CO；L是任意地由Ar3取代的C3-6链烯基，或者L是下式残基；-Alk-R3(b-1)，-Alk-O-R4(b-2)，-Alk-N-(R5)-R6(b-3)，-Alk-z-c(=O)-R7(b-4)，-CH2-CH(OH)-CH2-O-R9(b-5)；R3是氢，Ar1-S-，Ar3-磺酰基，任意地在其4-位由Ar3或C1-6烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基，2，3，-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基，4-吗啉基，1-哌啶基或1-吡咯烷基，或者当R1是由C1-6烷基取代的呋喃基，并且A1=A2-A3=A4是式(a-1)或(a-2)两价基时，R3也可以是Ar1，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或1-(C1-6烷基)吡咯基；R4是C1-6烷基或Ar1；R5是由Ar2任意取代的C1-6烷基；R6是Ar2或由Ar2任意取代的C1-6烷基，或者当A1=A2-A3=A4是式(a-1)或(a-2)残基时，R6也可以是1H-苯并咪唑-2-基；R7是C1-6烷基，Ar2-C1-6烷基，Ar2，氨基，Ar2-氨基，单-和二(C1-6烷基)氨基，单-和二(Ar2-C1-6烷基)-氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，C3-6环烷氧基，C1-6烷氧基或Ar1-C1-6烷氧基；Z是氧，NR8或直接键；所说R8是氢或由Ar1任意取代的C1-6烷基；R9是Ar3；每个Alk各自为C1-6亚烷基，Ar1是苯基，取代苯基，萘基，噻吩基，卤代噻吩基，C1-6烷基取代的噻吩基或呋喃基，其中所说取代苯基是由1，2或3个取代基取代的苯基，各取代基分别选自：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷磺酰基-C1-6烷基，苯基-C1-6烷基磺酰基，苯基磺酰C1-6烷基，氨基，单-和二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；Ar2的定义同Ar1，并且还可以是吡啶基，单-和二(C1-6烷氧基)吡啶基或由C1-6烷基取代的呋喃基；和Ar3与Ar2含义相同，并且还可以是吡嗪基，1-(C1-6烷基)吡咯基，噻唑基或由C1-6烷基任意取代的咪唑基；上述定义的前提是：当L是式(b-4)残基时，A1=A3-A3=A4是式(a-1)或(a-2)残基，该方法的特征在于：Ⅰ.(a)在反应惰性溶剂中，用式L-W1(Ⅲ)试剂将式H-D(Ⅱ)哌啶N-烷基化，其中W1代表反应活性离去基团；(b)在反应惰性溶剂中，用式L1=O(Ⅳ)酮或醛将式H-D(Ⅱ)哌啶还原N-烷基化，所说L1=O是式L1H2中间体，式中成对的两个氢原子由=O取代，由此制得式L1H-D(Ⅰ-a)化合物，式中L1是包括R3-C1-6亚烷基，R4-O-C1-6亚烷基，R6R5-N-C1-6亚烷基，R7-C(=O)-Z-C1-6亚烷基在内的叉两价基(geminalbivalentradical)；(c)在反应惰性溶剂中，用式R4-a-W(Ⅵ)试剂(其中R4-a是Ar1)将式HO-Alk-D(V)中间体O-烷基化，由此制得式R4-a-O-Alk-D(Ⅰ-b)化合物；(d)在反应惰性溶剂中，用式R4-a-OH(Ⅷ)试剂(其中R4-a为Ar1)将式W1-Alk-D(Ⅶ)中间体O-烷基化，由此制得式(Ⅰ-b)化合物；(e)在反应惰性溶剂中，由式R7-a-N=C=O(X)异氰酸酯与式H-Z1-Alk-D(Ⅸ)中间体反应，由此制得式R7-a-NH-C(=O)-Z1-Alk-D(1-c-1)化合物，前述式(X)中R7-a-NH=是氨基，Ar2-氨基，C1-6烷基氨基；(f)在反应惰性溶剂中，由式R7-b-H(Ⅻ)试剂与式O=C=N-Alk-D(Ⅺ)异氰酸酯反应，由此制得式R7-b-C(=O)NH-Alk-D(I-c-2)化合物，式(Ⅻ)中R7-b与前述R7定义相同，但不能是Ar2或由Ar2任意取代的C1-6烷基；(g)在反应惰性溶剂中，式R7-c-C(=O)-OH(XⅢ)试剂(其中R7-c是Ar2或者是由Ar2任意取代的C1-6烷基)与(Ⅸ)反应，如有必要，将式(ⅩⅢ)中的-OH先转化成反应活性离去基团，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下由(ⅩⅢ)与(Ⅸ)反应，由此制得式R7-c-C(=O)-Z1-Alk-D(I-c-3)化合物；(h)在反应惰性溶剂中，由式L2-C2-6链亚烯基-H(ⅩⅣ)链亚烯与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，式(ⅩⅣ)中L2是Ar1-S-，Ar3-磺酰基，Ar2，C1-6烷基羰基，Ar2-C1-6烷基羰基，Ar2-羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1-C1-6烷氧羰基或C3-6环烷基氧基羰基，由此制得式L2-C2-6-亚烷基-D(I-d)化合物；(i)在反应惰性溶剂中，由式R9-O-CH2-试剂与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，由此制得式R9-O-CH2-CH(OH)-CH2-D(I-e))化合物；(j)在反应惰性溶剂中，用还原剂将式C1-6烷基-O-(C=O)-D(ⅩⅥ)中间体还原，由此制得式H3C-D(I-f)化合物；式中D代表下式残基，式中A1=A2-A3=A4，R，R1和R2定义如前所述，或者Ⅱ.在反应惰性溶剂中，用式W-Alk-R1(ⅩⅧ)试剂将下列式(XⅧ)中间体N-烷基化，Ⅲ.在反应惰性溶剂中，用烷基卤，金属氧化物，或金属盐使式(ⅩⅨ)中间体环化脱硫，式(ⅩⅨ)为：后者可由式(XX)硫代异氰酸酯直接与式(XXI)二胺缩合而得，式(XX)和式(XXI)分别为：Ⅳ.在反应惰性溶剂中，式(XXII)哌啶与式(XXIII)苯并咪唑衍生物反应，式(XXII)和式(XXII)分别为：在式(XXII)和式(XXIII)中，Q1是-NHR2和Q2是W，或Q1是W1和Q2是-NHR2，或Q1是=O和Q2是-NHR2；或按已知基团转换方法，式(I)化合物彼此之间可任意转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(I)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或者相反，用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；和/或制备立体化学异构体。