[发明专利]咪唑烷二酮衍生物的制备方法

摘要

一组可制备的2，3-二氢吡喃并(2，3-b)吡啶环系衍生的新的螺-杂咪唑酮类及其药物上可接受的盐。这些化合物作为醛糖还原酶抑制剂可有效地用于治疗控制某些慢性糖尿病并发症。从上述环系衍生的化合物的典型成员包括螺-酰亚胺，螺-噁唑烷二酮，螺-噻唑烷二酮和螺-咪唑烷二酮。(4′S)(2′R)-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-[咪唑烷-4，4′-4′H-吡喃并[2，3-b]吡啶]-2，5-二酮是典型的和优选的化合物成员。本文提供了从已知的起始物料制备所有这些化合物的方法。

主权项

1、一种制备式Ⅰ螺-咪唑酮化合物或其与药物上可接受的阳离子形成的碱式盐的方法：其中X为氢，氟，氯，溴，Z为亚氨基；Y为氧；R为氢或C1-C4烷基；-A=B-D=E-表示-N=CH-CH=CH-或其N-氧化物衍生物，该方法的特征在于：(a)将有合适取代的式Ⅱ羰基环化合物与碱金属氰化物和碳酸铵一起缩合形成所需的具前面所示结构式Ⅰ、式中Z为亚氨基的最终产物，螺-咪唑烷二酮，式Ⅱ为：其中X，Y，和R及-A=B-D=E-分别按上述定义，其中相对于羰基环化合物原料使用至少微过摩尔量的碱金属氰化物和碳酸铵试剂，且该缩合反应是在对反应呈惰性的极性有机溶剂介质存在下于约25℃-150℃进行的，以及(b)需要时，可以将如最初定义的结构式Ⅰ的囟代化合物转化为相应的其中X为氢的未取代的环一去囟的化合物；和(c)需要时，可以将如最初定义的结构式Ⅰ的化合物氧化，以便形成其相应的N-氧化物衍生物；然后，如果需要，可将如最初定义的结构式Ⅰ的螺-咪唑酮化合物用药物上可接受的阳离子转化成它的碱式盐。