[发明专利]取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的制备方法

摘要

公开了下式取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺与其N-氧化物、药用酸加成盐或其立体异构体形式的化合物的制备方法，其中各基团的定义如说明书所示，这类化合物具有兴奋胃肠系统的能动性，能治疗温血动物所患胃肠系统能动性的疾病。

主权项

1、一种制备下式化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐形式立体异构体形式的方法，(Ⅰ)其中R1为氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳氧羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；R2为氢或C1-6烷基；R3，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，一或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基；R6为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤或氨基；L为下式的基团：其中AIK为C1-6链烷双基或C3-6链烯双基；Y1为O，S或NR7；所述R7为氢或C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6)C1-6烷基；其附带条件是当R7为氢时必须R8和R9不为氢；R10为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R11为芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R12为C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R13为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R14为芳基C1-6烷基其中C1-6烷基部分有羟基或C1-6烷羰氧基取代，以及芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自囟，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺酰基，C1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基，该方法的特征在于：(a)在反应惰性的溶剂中，任意地在碱和/或碘化物盐的存在下，将式H-D(Ⅱ)哌啶与式L-W(Ⅲ)中间体进行N-烷基化，其中W表示一个活性离去基团，L定义如上，D代表下式基团：其中R1-R6定义如上；或(b)在反应惰性的介质中，任意地在能形成酰胺的试剂存在下，将式(Ⅳ)哌啶与式(Ⅴ)羧酸或其官能的衍生物进行反应其中R1-R6及L定义如上；或(c)在反应惰性的溶剂中，将式W-C(O)-Y2-ALK-D(Ⅵ)(其中W为活性的离去基团)与式T1H(Ⅶ)的醇或胺反应，如此制备出式T1-C(O)-Y2-ALK-D(Ⅰ-a-1)化合物，其中T1表示下式的基团，以及Y2表示O，S，NR7或直接键，D和ALK定义如上，其中R7-R9和R10-R12定义如上；或(d)在反应惰性的溶剂中，将式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶和式T2-C(O)-W(Ⅸ)(其中W为活性离去基团)试剂反应，如此制备出式T2-C(O)-Y3-ALK-D(Ⅰ-a-2)化合物，其中T2表示下式基团并且Y3表示O、S或NR7，且D和ALk定义如上；其中R7-R9和R12-R14定义如上；或(e)在反应惰性溶剂中，将式O=C=N-ALK-D(Ⅹ)的异氰酸酯与式T3-H(Ⅺ)的醇或胺反应，如此制备出式T3-C(O)-NH-ALK-D(Ⅰ-a-3)化合物，其中T3表示下式基团，且D和ALK定义如上；其中R8、R9和R12定义如上；或(f)在反应惰性溶剂中，将式R9-N=C=O(Ⅻ)的异氰酸酯与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)的哌啶反应，如此制备出式R9-NH-C(O)-Y3-ALK-D(Ⅰ-a-4)化合物，其中Y3表示O、S或NR7且R7和R9、D和ALK定义如上；或(g)在反应惰性溶剂中，将式T4-C(O)-OH羧酸或其官能衍生物与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备与式T4-C(0)-Y3-ALK-D(Ⅰ-a-5)化合物，其中T4表示式R13或R14-基团，并且Y3为O、S或NR7；且R13、R14和R7，D和ALk定义如上；或(h)在反应惰性的溶剂中，将式H-D(Ⅱ)的化合物与式L′=O(ⅪⅩ)的酮或醛进行还原N-烷基化，其中L′=O是按式L-H其中在所述C1-6链烷双基或C3-6环链烷双基上的两个成对氢原子被=0取代的化合物，如此制备出式(Ⅰ)化合物，其中D和L定义如上；或(i)在反应惰性介质中，将式(ⅩⅩ)7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(ⅩⅪ)苯甲酰胺反应，其中L和R2-R6定义如上，如此制备出(Ⅰ-b-1)化合物，其中L和R2-R6定义如上且在哌啶环的3位和4位取代基是反式构型，并可以用R1-aW(ⅩⅫ)试剂任意O-烷基化或O-酰化(Ⅰ-b-1)化合物，其中W表示活性离去基团，如此制备出下式化合物，(Ⅰ-b-2)其中R1-a为如R1定义，其前提是R1-a不能为氢；或(j)将式(ⅩⅫ)哌啶酮与式(ⅩⅪ)酰胺反应，其中L和R1定义如上，如此制备出下式化合物，其中在哌啶环3位和4位的取代基是顺式构型；其中R1-R6、L定义如上；或按本技术领域已知的基团转化方法，任意地将式(Ⅰ)化合物转化成各个另外的化合物；并如有需要，用合适的酸将式(Ⅰ)化合物转化为有治疗活性的非毒性酸加成盐形成，反之，可以用碱处理将该酸加成盐转化成该游离碱形式；和/或制备式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式，和/或制备其N-氧化物形式。