[发明专利]蝇蕈碱受体拮抗剂

摘要

用于治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性变化有关的疾病如应激性肠综合症的式(IA)或(IB)化合物及其可药用盐，式(IA)或(IB)中X和Y如说明书中所定义。

主权项

1、一种制备式(ⅠA)或(ⅠB)化合物或其可药用盐的方法，式中Y为-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，-O-或-S-；及X为下式所示的一个基团，式中m为1或2；R1及R2分别独立地为H或C1-C4烷基，或二者一起表示-(CH2)n-，其中n为2-5的整数；R3为H或C1-C4烷基；Z为单键、-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-；以及R4为吡啶基、吡嗪基、噻吩基或下式所示的一个基团式中R5和R6分别独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-(CH2)pNR7R8、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CH(OH)(C1-C4烷基)、-C(OH)-(C1-C4烷基)2、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-(CH2)pOH、-(CH2)pCOO(C1-C4烷基)、-(CH2)p-CONR7R8，或R5和R6一起表示-(CH2)q-、-O(CH2)rO-或-O(CH2)t-，其中在最后面的基团中的氧与苯基的3-或4位相连；R7和R8分别独立地为H或C1-C4烷基；P为0、1或2；q为3、4或5；r为1、2或3；及t为2、3或4；所述方法的特征在于采用下述反应之一来进行：(a)水解式(ⅡA)或(ⅡB)所示的腈，式中X和Y如上所限定；(b)使式(Ⅴ)化合物与式(ⅣA)或(ⅣB)化合物反应式中R1、R2、R3、R4、Y、Z及m如上所限定，Q为离去基团；(c)在强碱存在下，使式(ⅢA)或(ⅢB)化合物与下式化合物反应，式中R1、R2、R3、R4、Y、Z及m如上所限定；以及(d)仅对于Z为CH2和R4为2-或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，可通过(b)中所定义的式(ⅣA)或(ⅣB)化合物与2-或4-乙烯基吡啶或2-乙烯基吡嗪反应来制备；按所述方法(a)-(c)反应后，接着可以随意地进行一个或多个下述步骤：(a)将由R4表示的苯基上的取代基-CO2(C1-C4烷基)还原成-CH2OH；(b)用C1-C4链烷酰氯或溴，或者式(C1-C4烷基CO)2O所示的酸酐，将R4表示的苯基上的羟基取代基通过酰化反应转化成-OCO(C1-C4烷基)；(c)将由R4表示的苯基上的取代基-CO-(C1-C4烷基)还原成式-C(OH)(C1-C4烷基)所示的取代基；(d)通过与氨或合适的胺R7R8NH反应，把-(CH2)pCOO(C1-C4烷基)转化成-(CH2)pCONR7R8；(e)通过与C1-C4烷磺酰氯或溴或者C1-C4烷磺酸酐反应，把由R4表示的苯基上的氨基取代基转化成-NHSO2(C1-C4烷基)；(f)通过与磺酰胺反应，把由R4表示的苯基上的氨基取代基转化成氨磺酰基；(g)通过先与碱反应，然后与C1-C4烷基碘反应，把羟基取代基转化成C1-C4烷氧基；(h)通过与甲基锂、溴化甲基镁、碘化甲基镁或氯化甲基镁反应，把乙酰基取代基转化成-C(OH)(CH3)2；(i)通过在含碱和钯(Ⅱ)催化剂的C1-C4链烷醇中与一氧化碳反应，把碘取代基转化成C1-C4烷氧羰基；(j)把氰基还原成氨甲基；及(k)把式(ⅠA)或(IB)的产物转化成其可药用盐。