[发明专利]制备氨基嘧啶衍生物的方法

摘要

本发明涉及新的式I氨基嘧啶盐本发明还包括一些密切相关的无水碱衍生物，象式I化合物，它们对心血管系统具有有益的作用(特别是通过窦房结调节的有益作用)。本发明还包括含有式I化合物(或有关的无水碱)作为活性成分的药物组合物，以及制备各种新化合物的方法。

主权项

1、制备如下所示的式Ⅰ化合物的方法，Ⅰ其中R1是(1-10C)烷基，(3-6C)链烯基，(4-7C)环烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；R2和R6中的一个是选自氨基，(1-6C)烷基氨基，至多8个碳原子的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基和吗啉代基的碱基；R2和R6中的另一个是氢，(1-6C)烷基，(3-6C)链烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或苯基(1-4C)烷基；或者R2和R6两个都分别选自上述碱基的碱基；和R5是氢；或者R2是上述定义的碱基，R5和R6一起形(3-6C)亚烷基，或者与嘧啶环上的多个碳原子一起形成一个苯环；R4是氢，(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基，(1-6C)烷基，(3-6C)链烯基，或(3-6C)炔基；或R4是连接到Q.A.N-基团的氮原子上的(1-4C)亚烷基或(2-4C)亚烯基，这两个连接基团中的任何一个可任意带有一个(1-4C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且这两个连接基团中的任何一个就可以形成一个包括了Q的两个邻近碳原子、A的碳原子和-A.N-基团的邻近氮原子的一个环，A是一个直接连接在-N(R4)-基团上的键或是(1-6C)亚烷基，或是氧化(2-6C)亚烷基，其中的氧化基团在远离-N(R4)-基团的至少两个碳原子的位置上；Q是吡啶基，或苯基部分；Y是一个生理学上可接受的阴离子；和其中任何一个或多个所说的苯基或苯环部分可任意是未取代的或带有一个或多个分别选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，硝基，羧基，和(1-4C)烷硫基；但是不包括那些化合物，其中：(a)R1是烷基，R2是氨基或烷基氨基，R4是氢或烷基，R5是氢或烷基，R6是氢或任意带有一个烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一个键，以及Q是任意带有一个烷基或烷氧基取代基的苯基；(b)R1是甲基或乙基，R2是氨基，R4和R5是氢，R6是甲基，以及Q.A-是未取代的苯基；或者(c)R1，R5和R6是甲基，R2是甲基氨基，R4是氢，Q.A-是3，5-二甲基苯基；在上述任意情况下，Y的定义如上，此方法的特征在于：(a)式Ⅲ的氨基化合物Ⅲ与式R1.Z的烷基化试剂进行反应，式Ⅲ中R2、R4、R5、R6和Q.A.N以及上式R1Z中的R1定义均如前，而Z是一个合适的离去基团；(b)式Ⅴ的嘧啶鎓盐Ⅴ与式Q.A.N(R4)H的胺进行反应，式Ⅴ中R1、R2、R5、R6和Y以及式Q.A.N(R4)H中的Q.A.N和R4的定义如前，而X是一合适的离去基团；或(c)对于那些其中R6是氨基、(1-6C)烷基氨基、至多6个碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基的化合物，式Ⅵ的嘧啶鎓盐：Ⅵ与选自氨、(1-6C)烷基胺、至多6个碳原子的二烷基胺、吡咯烷、哌啶和吗啉的胺，或此胺与(1-4C)链烷酸成的盐，进行反应，式Ⅵ中R1、R2、R4、R5、Q.A.N和Y的定义同前，而X是一合适的离去基团；然后，当需要不同的抗衡阴离子Y时，式Ⅰ化合物与一个带有所需抗衡阴离子的适当金属盐进行反应，或者在与一个带有所需抗衡阴离子以盐的形式存在的碱性树脂进行离子交换。