[发明专利]抗痉挛剂

摘要

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，它们用于治疗能动性紊乱，特别是肠的能动性紊乱，例如过敏性肠综合症。式(I)为式中k是1，2或3；m是1，2或3；n是1，2或3；p是0，1或2；x是0，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3；R1是H或C1-4烷基；和R2是一任意取代的苯基或杂环基。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受盐的方法，式(Ⅰ)为式中k是1，2或3；                m是1，2或3；                n是1，2或3；                p是0，1或2；                X是O，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3；R1是H或C1-4烷基；和R2是（a)式中R3和R4各选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-N(C1-4烷基)2卤素和-CF3；(b)式中q是1，2或3；和X1和X2分别是选自O和-CH2-；或(c)吡啶基，哒嗪基、嘧啶基，吡嗪基或噻吩基，上述基团可任意被多至两个基团取代，该基团分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基；该制备方法包括(a)将去质子化的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，可制得式中K是1，m，n，p，X，R1的R2定义同式(Ⅰ)化合物中所述的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分别为式中m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，W是离去基团；(b)将去质子化的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，式(Ⅴ)为式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，Y是离去基团；(c)在任意的酸受体的存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，式(Ⅵ)和(Ⅶ)分别为式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，Y′是离去基团；(d)将式中K，m，p，和R1的定义同式(Ⅰ)化合物的式(Ⅵ)化合物与式(Ⅷ)化合物R2CH=CH2(R2的定义与本方法下述的定义相同)反应，以制备式(Ⅰ)化合物，其中n是2，X直接是键，R2是2-或4-吡啶基，哒嗪基，2-或4-嘧啶基或吡嗪基，上述基团可任意被多至两个分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，K，m，p和R1的定义同式(Ⅰ)化合物；(e)氧化式(Ⅰ)化合物的酸成盐，其中P是0或1，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，制得式(Ⅰ)化合物，其中P是1或2，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物；(f)还原式(Ⅰ)化合物，其中P是1或2，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，以制备式中P是0，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰ)化合物；(g)还原式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)为式中P是0，1或2，R5是式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，或(h)将式(Ⅹ)化合物与过渡金属或其氧化物反应，式(Ⅹ)为其中“Hal”是卤素，K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物；上述方法(a)至(c)和(e)至(h)中任一方法之后，可任意进行下述的一个或多个步骤，所述步骤包括：(i)当R2是羟基取代的苯基时，先与碱反应，然后再与C1-4烷化剂反应，将该羟基取代基转变成C1-4烷氧基。(ii)当R2是C1-4烷氧基取代的苯基时，通过用溴化氢或C1-4烷硫醇碱金属盐处理，将该C1-4烷氧基取代基转变成羟基；(iii)当R2是卤素取代的苯基时，将其与适宜的二烷基胺(C1-4烷基)2NH反应，使该卤素取代基转变成-N(C1-4烷基)2；(ⅳ)分离立体异构体；或(Ⅴ)将式(Ⅰ)化合物转变成药学上可接受的盐。