[发明专利]ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的制备方法

摘要

结构式（Ａ）的中间体可由伯胺或仲胺与缩水甘油或活化的衍生物反应制得。所述方法和中间体可用于合成ＨＩＶ蛋白酶抑制剂化合物。

主权项

1．一种制备下列式Ⅰ化合物的方法，所述方法包括在可令下列化合物Ⅱ和Ⅲ偶合反应的温度、含金属的碱存在下，将下列式Ⅱ化合物与下列Ⅷ酰胺反应；其中：立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式；r为0至5并包括5的整数；R1和R2在各种情况下独立地选自下列基团：1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-4烷基????a)羟基，????b)C1-3烷氧基，????c)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、羟基或芳基取代的芳基，????d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-，????e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5-??7元环烷基，????????ⅰ)?羟基，????????ⅱ)C1-3烷氧基，或????????ⅲ)芳基，????f)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的??杂环，所述取代基为羟基、C1-4烷基、被羟基取??代的C1-4烷基或Boc，????g)-NH-COOC1-3烷基，????h)-NH-CO-C1-3烷基，????i)-NH-SO2C1-3烷基，????j)-COOR，或????k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的芳基????a)卤素，????b)羟基，????c)-NO2或-N(R)2，????d)C1-4烷基，????e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基??取代的C1-3烷氧基，f)-COOR,g)-CON(R)2,h)-CH2N(R)2,i)-CH2NHCOR,j)-CN,k)-CF3,l)-NHCOR,m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R,p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一起形成一个由R1所连接的氮原子和2-9个碳原子构成的、并且是未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为：1)羟基，2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为????a)卤素，????b)羟基，????c)C1-3烷氧基，????d)芳基，????e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，所述取代基为????ⅰ)羟基，????ⅱ)C1-3烷氧基，或????????ⅲ)芳基，????f)杂环，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)杂环，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一起形成一个由R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子构成的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为1)-N-???|????V-R1，其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4烷基任意取代的杂环，2)-N-???|???杂环，3)-N-???|???未被取代的或被芳基取代的C1-4链烯基，4)-N-???|???未被取代的或被芳基取代的SO2-C1-4链烯基，5)-S(O)p-，其中p为0、1或2，或者6)-O-，R3选自下列基团：1)氢，2)-C1-4烷基，3)可被羟基任意取代的C5-C10环烷基，4)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的C6-C10芳基：????a)卤素，????b)羟基，????c)-NO2或-N(R)2，????d)C1-4烷基，????e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基????取代的C1-3烷氧基，????f)-COOR,????g)-CON(R)2,????????h)-CH2N(R)2,????i)-CH2NHCOR,????j)-CN,????k)-CF3,????l)-NHCOR,????m)芳基C1-3烷氧基，????n)芳基，????o)-NRSO2R,????p)-OP(O)(ORx)2，或????q)-R5，如下述定义，或者5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，并且所述单环或双环杂环未被取代或被R5以及任意地被选自下列一个或多个基团取代，????????a)卤素，????????b)C1-4烷基，或????????c)C1-3烷氧基；m为2、3、4或5；n为0、1、2或3；R为氢或C1-4烷基；Rx为H或芳基；R4为直链或支链C1-5烷基；和R5为1)-W-(CH2)m-NR6R7其中W和m如上述定义，和R6和R7在各种情况下独立地选自下列基团：a)氢，b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C1-6烷基??????ⅰ)C1-3烷氧基，??????ⅱ)-OH，或??????ⅲ)-N(R)2，c)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳族杂环，所述取代基为??????ⅰ)C1-4烷基，或??????ⅱ)-N(R)2，d)或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，所述杂原子为??-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，所述杂环可被C1-4烷基任意取代，2)-(CH2)q-NR6R7，其中q为1-5的整数，并且R6和R7如上述定义，但除了R6或R7不是H或未取代的C1-6烷基的情况，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C7-11环烷基或苯并哌啶基；所述芳基为苯基或萘基；所述杂环为稳定的5-至7-元单一或双环或者稳定的7-至10-双环杂环系，其中任何一个环可以是饱和的或不饱和的，并且它们由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子构成。