[发明专利]制备头孢唑啉的方法

摘要

本发明公开了制备头孢唑啉的方法，该方法包括使7-苯基乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯与2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应，在苯酚化合物存在下使反应产物脱酯化，采用盘尼西林-G酰胺酶使得到的7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸脱酰化，并使酶催化产物与由1H-四唑-1-乙酸和酰卤或卤代碳酸烷基酯制得的混合酸酐反应。

主权项

1.制备式(V)7-(1H-四唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法：该方法包括步骤：(i)在碱存在下在至少一种选自有机溶剂和水的溶剂中，使式(I)化合物其中X表示卤原子和R1表示羧基保护基，与式(VIII)2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应或者在至少一种选自有机溶剂和水的溶剂中，使式(I)化合物与式(VIII)化合物的碱性盐反应，得到式(II)化合物：其中R1表示羧基保护基，(ii)在苯酚化合物存在下使式(II)化合物进行脱酯化反应，得到式(III)7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸：(iii)采用固定化的盘尼西林G-酰胺酶使式(III)化合物进行脱酰化反应脱去苯乙酰基，得到式(IV)7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(iv)在碱存在下在有机溶剂中，使式(IV)化合物与混合酸酐反应，其中混合酸酐是在碱存在下在有机溶剂中，通过式(VI)1H-四唑-1-乙酸与式(VII)酰卤或卤代碳酸烷基酯的反应制备，其中Y表示卤原子和R2表示可被一或多个卤原子取代的具有1-7个碳原子的低级烷基或者R2表示可被一或多个卤原子取代的具有1-7个碳原子的低级烷氧基。